En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Una mujer de 60 años con diabetes mellitus tipo 1 se presentó a su médico para una evaluación preoperatoria antes de someterse a cirugía de catarata. Se había sentido bien excepto por una leve fatiga. En el examen físico, estaba afebril. La presión arterial era de 122/64 mm Hg, frecuencia cardíaca de 84 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno del 97% mientras ella respiraba aire ambiente. Parecía saludable. Ella tenía cataratas en ambos ojos. Los hallazgos en el corazón, los pulmones, el abdomen, miembros, y los exámenes de ganglios linfáticos fueron normales. Su historia clínica incluía retinopatía diabética, hipertensión, hiperlipidemia, reflujo gastroesofágico y una fractura de estrés no traumático en su pie derecho. Sus medicamentos incluían insulina (administrada por bomba subcutánea), olmesartán, ezetimibe más sinvastatina, omeprazol y aspirina. También estaba tomando sulfato de hierro, que se había recetado ella misma para tratar los calambres en las piernas. Las pruebas de laboratorio preoperatorias revelaron un nivel de hemoglobina de 10,4 g por decilitro (el nivel había sido 12,0 g por decilitro 6 meses antes de las pruebas preoperatorias), un recuento de células blancas de 4200 por milímetro cúbico y un recuento de plaquetas de 286.000 por milímetro cúbico. Los niveles de electrolito sérico fueron normales y el nivel de glucosa fue de 129 mg por decilitro. El nivel de creatinina fue de 1,9 mg por decilitro (el nivel había sido 1,0 g por decilitro 3 años antes de las pruebas preoperatorias) y el nivel sérico de calcio 11,9 mg por decilitro (rango normal 8,4 a 10,2 mg por decilitro); 3 años antes de las pruebas preoperatorias, el nivel sérico de calcio había sido de 8,9 mg por decilitro. El nivel de albúmina fue de 4,6 g por decilitro y el nivel de proteína total de 7,4 g por decilitro (rango normal, 6,4 a 8,2); Los niveles de bilirrubina, aminotransferasas y fosfatasa alcalina fueron normales. El nivel de hemoglobina glicosilada fue de 7,1%. Una radiografía de tórax obtenida 18 meses antes de las pruebas preoperatorias mostró estructuras cardiomediastinales y hiliares normales sin anormalidades parenquimatosas y no se repitió.
PONENTE
La combinación de anemia, hipercalcemia y enfermedad renal es característica del mieloma múltiple, pero estas condiciones también podrían estar relacionadas de muchas otras maneras. La anemia puede ser una complicación de la enfermedad renal crónica, para la cual la hipertensión y la diabetes en esta paciente la ponen en riesgo. Alternativamente, la anemia y la lesión renal pueden ser manifestaciones de una microangiopatía trombótica, lupus eritematoso sistémico o hemólisis con nefropatía pigmentaria. La hipercalcemia también puede causar diabetes insípida nefrogénica y consiguiente deshidratación con lesión renal aguda. La hipercalcemia puede clasificarse como dependiente de la hormona paratiroidea (PTH) o independiente de la PTH; La última clasificación se explica generalmente por condiciones malignas, ingestión excesiva de vitamina D o calcio, enfermedad granulomatosa (por ejemplo, sarcoidosis, tuberculosis, histoplasmosis), uso de medicación o condiciones endocrinopáticas (por ejemplo, insuficiencia suprarrenal o hipertiroidismo).
EVOLUCIÓN
La paciente estaba al día con sus cribados respecto a cáncer de mama y a cáncer de cuello uterino y había tenido una colonoscopia negativa dentro de los 10 años anteriores. Su madre tenía diabetes mellitus y artritis reumatoide. Su padre había muerto de enfermedad cardíaca a los 70 años de edad. Era una recepcionista retirada, nunca fumaba y rara vez bebía alcohol. No tenía viajes recientes fuera del área de Portland, Oregón. Ella no tenía mascotas y no informó exposición a otros animales. Sus valores anormales de laboratorio no fueron evaluados inicialmente y se sometió a facoemulsificación y extracción extracapsular de catarata en su ojo derecho sin complicaciones.
PONENTE
En general, los problemas médicos agudos deben ser resueltos y los problemas médicos crónicos deben estar en un estado compensado (o debidamente controlados) antes de que se realice una operación electiva. Aunque las pruebas de laboratorio no se recomiendan rutinariamente antes de una operación de bajo riesgo, como la cirugía de cataratas, el nivel elevado de creatinina y la hipercalcemia habrían llevado a muchos médicos a aplazar la operación.
EVOLUCIÓN
La cirugía de catarata de la paciente no fue complicada. Ella fue vista 2 meses después de la cirugía por su endocrinólogo y reportó un leve empeoramiento de la fatiga y sudores ocasionales. También observó una pérdida de peso de 16 kg durante los 9 meses anteriores, lo que atribuyó a una mejor dieta y ejercicio. Ella no reportó dolor, fiebre, escalofríos o cambios en la función intestinal. El nivel de hemoglobina fue de 9,9 g por decilitro, con un volumen corpuscular medio de 97 fl; Los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas eran normales. Los niveles de electrolitos séricos eran normales, el calcio 12,1 mg por decilitro, fósforo 3,3 mg por decilitro (rango normal, 2,7 a 4,5 mg por decilitro), glucosa 181 mg por decilitro, nitrógeno ureico en sangre 40 mg por decilitro y creatinina 1,9 mg por decilitro. El nivel de fosfatasa alcalina fue de 49 UI por litro (rango normal, 32 a 110). El nivel de PTH intacto fue 11 pg por mililitro (rango normal, 14 a 72), y la proteína relacionada con PTH fue indetectable. El nivel de 25-hidroxivitamina D fue 27 ng por mililitro (rango normal, 30 a 100). La electroforesis en suero y proteína de orina fue normal y no hubo picos monoclonales. El nivel de tirotropina fue normal.
PONENTE
La fatiga, el sudor y la pérdida de peso de la paciente sugieren un trastorno sistémico. El bajo nivel de PTH excluye el hiperparatiroidismo. La hipervitaminosis D debida a la ingestión de colecalciferol o ergocalciferol está descartada por el nivel bajo de 25-hidroxivitamina D. Una enfermedad granulomatosa crónica (como sarcoidosis, histoplasmosis o tuberculosis) o un linfoma con producción endógena de 1,25-dihidroxivitamina D3 deben ser considerados; se debe medir el nivel de 1,25 vitamina D y realizar radiografías de tórax para evaluar esta posibilidad. Su historia de diabetes mellitus tipo 1 aumenta la preocupación por otras enfermedades autoinmunes. El hipertiroidismo y la insuficiencia suprarrenal podrían causar pérdida de peso e hipercalcemia. La anemia perniciosa suele ser macrocítica, pero el volumen corpuscular medio puede estar dentro del rango normal si hay anemia con deficiencia de hierro concomitante.
EVOLUCIÓN
Un estudio esquelético mostró numerosas lesiones óseas con una apariencia mixta lítica y esclerótica a lo largo de la columna vertebral. El cráneo y los fémures bilaterales tenían lesiones líticas más prominentes (Fig. 1).
Figura 1. Estudio radiográfico esquelético.
El panel A muestra una radiografía de cráneo y el panel B una radiografía de fémur. Las lesiones óseas líticas están indicadas por lucencias radiográficas (flechas) en el cráneo parietal y en el fémur.
PONENTE
El hallazgo de lesiones líticas generalizadas en este paciente de mediana edad con hipercalcemia y pérdida de peso plantea preocupación con respecto a la enfermedad maligna metastásica. La hipercalcemia mediada por la proteína relacionada con la PTH está descartada por el nivel indetectable de la proteína. El mieloma múltiple es improbable cuando tanto el suero como los niveles de electroforesis de la proteína de orina son normales. La detección de paraproteínas se puede mejorar mediante la realización de inmunodifusión en orina y suero y ensayos en suero de cadena ligera. Un cáncer metastásico de sitio primario desconocido sigue siendo plausible. Aunque las lesiones óseas líticas pueden ocurrir en condiciones no malignas como la enfermedad de Paget, este paciente no tiene un nivel elevado de fosfatasa alcalina o hallazgos característicos de enfermedad avanzada incluyendo lesiones osteolíticas y escleróticas mixtas con hueso engrosado. Además de la evaluación de su enfermedad renal y anemia, está indicada una biopsia de médula ósea o una lesión ósea accesible.
EVOLUCIÓN
Un oncólogo indicó una tomografía por emisión de positrones (TEP) con 18F-fluorodeoxiglucosa de cuerpo entero, que reveló innumerables lesiones óseas generalizadas, predominantemente líticas, en el cráneo, la columna vertebral, la pelvis, las costillas y el fémur proximal. Las lesiones líticas mostraron alta actividad metabólica, con valores de absorción estandarizados que oscilaron entre 3.9 y 7.5. Las lesiones aparecieron como áreas de alta actividad metabólica en las imágenes de exploradores y como áreas con intensidad de señal luminosa en imágenes coronales con atenuación corregida (Fig. 2), sobre todo a lo largo de la columna vertebral. También hubo evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, la cual fue indicada por pequeños nódulos pulmonares bien definidos con actividad metabólica normal. Una tomografía computarizada reveló linfadenopatía hilar bilateral, con sólo el hilio derecho mostrando actividad metabólica. Un área de densidad nodular coalescente de 1,6 por 0,8 cm estaba presente en la región hiliar derecha, lo cual era sugestivo de adenopatía hipermetabólica. No se encontraron otras anomalías de los órganos viscerales.
Figura 2. Imagen inicial de PET-CT.
La proyección de intensidad máxima de una imagen tomográfica computarizada (PET-TC) inicial muestra un aumento de la actividad metabólica que representa una mayor absorción de la fluorodeoxiglucosa 18F, que es más notable en toda la columna vertebral y en la pelvis, pero también se observa en el cráneo, y el fémur proximal derecho. La captación focal se observa en la región hilar derecha.
PONENTE
El mieloma múltiple no secretor, el linfoma y el cáncer de sitio primario desconocido siguen siendo posibles. La enfermedad intersticial pulmonar podría reflejar diseminación linfangítica de alguna enfermedad maligna, particularmente dada la linfadenopatía prominente que se ve, con linfoma y carcinoma como posibilidades. La enfermedad pulmonar intersticial y la linfadenopatía hilar con hipercalcemia también son compatibles con sarcoidosis, al igual que las lesiones óseas.
EVOLUCIÓN
Una biopsia de médula ósea reveló fibrosis esclerótica con características citogenéticas normales. Una guiado biopsia guiada por TC de dos lesiones líticas del ilion izquierdo reveló granulomas bien formados, no caseosos (Fig. 3). El análisis histológico, la tinción inmunohistoquímica y la citometría de flujo no identificaron poblaciones de células linfoides atípicas o monoclonales. No se identificó evidencia de deposición de amiloide después de la fluorescencia o el examen con microscopio polarizado. Las tinciones para micobacterias y hongos fueron negativas. Poco después de la biopsia de médula ósea, el paciente comenzó a recibir inyecciones subcutáneas de denosumab (un anticuerpo monoclonal contra el receptor activador del factor nuclear κB ligando [RANKL] que reduce la reabsorción ósea y el recambio óseo al inhibir el proceso de maduración de los osteoclastos), para el tratamiento de la hipercalcemia. Seis semanas más tarde, la paciente comenzó a experimentar molestias graves en el cuello después de una manipulación cervical por un miembro de la familia. La resonancia magnética de la columna cervical reveló un proceso infiltrativo en la médula ósea. Los cultivos micobacterianos y fúngicos de la muestra de médula ósea fueron negativos.
Figura 3. Biopsia de hueso.
Una biopsia de una lesión lítica a bajo aumento muestra granulomas epitelioides no caseosos bien formados (flechas) (hematoxilina –eosina)
PONENTE
Dado el perfil citogenético normal y la ausencia de hallazgos patológicos primarios en la médula ósea, es probable que la fibrosis sea fibrosis reactiva y no mielofibrosis primaria. Los granulomas no son únicos de la sarcoidosis, pero son altamente característicos de esta condición, al igual que la enfermedad pulmonar intersticial, la linfadenopatía hilar y la hipercalcemia que se observan en este paciente. La anemia probablemente se explica por una combinación de afectación de la médula ósea por los granulomas, enfermedad renal crónica y anemia de inflamación crónica. Los linfomas, especialmente el linfoma de Hodgkin, pueden tomar la forma de granulomas, pero no hubo evidencia de linfoma en los resultados de los estudios patológicos. Aunque la exclusión de infecciones micobacterianas o fúngicas es importante, la ausencia de fiebre, inmunocompromiso y la exposición conocida a esas infecciones hace que la sarcoidosis con afectación ósea sea el diagnóstico más probable.
EVOLUCIÓN
La paciente recibió 20 mg de prednisona diariamente y continuó recibiendo inyecciones de 120 mg de denosumab cada 6 semanas para tratamiento de la sarcoidosis ósea. A los 2 meses del inicio del tratamiento, su nivel sérico de calcio se había normalizado a 9,6 mg por decilitro. Una repetición PET-TC 3 meses después no mostró actividad metabólica anormal y mostró además resolución de la linfadenopatía torácica (Fig. 4). A los 5 meses después del inicio del tratamiento, su nivel de creatinina había disminuido a 1,4 mg por decilitro y la dosis de prednisona se había reducido. Después de 10 meses, el denosumab se interrumpió y la prednisona se redujo hasta su interrupción. Tres meses después de finalizar el tratamiento, su nivel de calcio fue 9,4 mg por decilitro, hemoglobina 11,0 g por decilitro y creatinina 1,2 mg por decilitro y se sintió bien Y no tenía fatiga. La paciente permaneció en remisión (según determinaron los hallazgos clínicos y de laboratorio) sin tratamiento durante 2 años. Los resultados de las pruebas de laboratorio posteriores incluyeron un nivel sérico de calcio de 10,4 mg por decilitro y un nivel de creatinina de 1,6 mg por decilitro. Se recomendó metotrexato para una sospecha de brote de enfermedad, pero la paciente se sintió bien y rechazó esta terapia. Actualmente está siendo tratada con denosumab.
Figura 4. Imagen PET-CT después de 3 Meses de Tratamiento.
La proyección de intensidad máxima de una imagen de PET-TC después de 3 meses de tratamiento muestra una captación y apariencia normal de 18F-fluorodeoxiglucosa, con normalización de todas las lesiones metabólicamente activas previamente identificadas.
COMENTARIO
La combinación de hipercalcemia, enfermedad renal, anemia y lesiones líticas generalizadas es una presentación clásica de mieloma múltiple, y que el diagnóstico fue considerado inicialmente por los médicos clínicos. Los hallazgos de la PET-TC en este paciente fueron sugestivos de enfermedad maligna metastásica. Sin embargo, las pruebas de gammapatía fueron negativas y dos biopsias óseas revelaron granulomas no caseosos sin evidencia de enfermedad maligna o infección. La sarcoidosis se diagnosticó en base a la presencia de granulomas, hipercalcemia, linfadenopatía hilar bilateral y enfermedad pulmonar intersticial.
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa multisistémica de causa desconocida que puede afectar a cualquier órgano. El pulmón es el órgano más común involucrado, y otros órganos que se afectan comúnmente incluyen la piel, los ojos, el hígado y los ganglios linfáticos periféricos. La sarcoidosis a menudo no causa síntomas y generalmente no se trata en estos casos. El tratamiento se prescribe generalmente si un paciente tiene síntomas o disfunción orgánica. Los glucocorticoides son los fármacos de elección para el tratamiento de la sarcoidosis. Su eficacia se ha demostrado en múltiples ensayos controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados3. Se ha demostrado que otros medicamentos como los antipalúdicos (cloroquina e hidrocloroquina), metotrexato y azatioprina son eficaces en ensayos abiertos y series de casos.4 Los inhibidores del factor de necrosis tumoral infliximab y adalimumab también han sido reportados como efectivos en ensayos controlados aleatorios, ensayos abiertos y series de casos, 5-7 y son más comúnmente usados como agentes ahorradores de glucocorticoides.8 La sarcoidosis ósea suele ser asintomática . Un estudio de la década de 1970 estimó que el 5% de los casos de sarcoidosis tenían una afectación ósea, más comúnmente en las manos y los pies.9 Sin embargo, entre el 30 y el 35% de los pacientes con sarcoidosis que se someten a TAC se encuentran lesiones óseas Se encuentran más comúnmente en la pelvis, las vértebras y las costillas.10,11 El tratamiento con prednisona y denosumab en este paciente dio como resultado una resolución de los síntomas y una correspondiente disminución de la actividad metabólica, tal como se muestra en los escáneres PET-TC, pero los efectos del tratamiento Sobre su arquitectura ósea y su resistencia a la tracción son inciertas. La sarcoidosis se caracteriza por la producción desregulada de 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol). En los macrófagos activados, la 25-hidroxivitamina D se convierte en calcitriol, y los niveles de PTH son suprimidos por los niveles elevados de calcitriol e hipercalcemia.12 Esto típicamente resulta en bajos niveles de 25-hidroxivitamina D, niveles normales a altos de 1,25- Dihidroxivitamina D3, y bajos niveles de PTH. La desregulación de la vitamina D inducida por sarcoidosis puede manifestarse como hipercalciuria, hipercalcemia, nefrolitiasis e insuficiencia renal. Se informa de hipercalcemia en aproximadamente el 10% de los pacientes con sarcoidosis; La hipercalciuria es más común, ocurriendo en aproximadamente un tercio de los casos.13 El camino para diagnosticar la sarcoidosis en el presente caso fue atípico. PET-TC escáner, que se ordenó para la búsqueda y estadificación de cáncer, no es una prueba de diagnóstico de sarcoidosis. Aunque la tomografía computarizada es más sensible que la radiografía de tórax para identificar las anomalías parenquimatosas y la linfadenopatía en sarcoidosis, la tomografía computarizada PET es costosa y expone al paciente a altos niveles de radiación, y la porción de PET es a menudo negativa cuando la tomografía computarizada es positiva. La prueba de imagen inicial de elección cuando se considera el diagnóstico de sarcoidosis es la radiografía de tórax, que muestra hallazgos anormales en el 90 al 95% de los casos. Una medida del nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D3 se omitió en la evaluación de la hipercalcemia, pero puede haber sido informativa. Aunque la medición del nivel de 1,25-dihidroxivitamina D3 no es obligatoria en todos los casos de hipercalcemia, está indicada en un paciente con niveles bajos de PTH sérica y 25-hidroxivitamina D14. La detección de un nivel elevado de 1,25-dihidroxivitamina D3 Han dirigido la atención antes hacia las condiciones granulomatosas. En cambio, las lesiones líticas detectadas en la exploración PET-TC temprana y la hipercalcemia caracterizada de forma incompleta generaron sospecha de cáncer. En última instancia, una biopsia fue necesaria para hacer el diagnóstico. Una evaluación inicial más oportuna de su hipercalcemia y el inicio de la terapia con prednisona, una vez que los granulomas no caseosos fueron identificados en la biopsia fueron otras oportunidades para mejorar su atención, que fue transición de un endocrinólogo a un oncólogo a un reumatólogo y luego a un neumólogo. Los clínicos llegaron al diagnóstico final de sarcoidosis ósea a través de una evaluación extensiva.
Fuente:
A Bare-Bones Approach
Karen Lavery, D.O., Daniel J. Gilden, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., Marc A. Judson, M.D., and Gurpreet Dhaliwal, M.D.
N Engl J Med 2017; 376:1371-1376April 6, 2017DOI: 10.1056/NEJMcps1516629
References
1. Judson MA, Boan AD, Lackland DT. The clinical course of sarcoidosis: presentation, diagnosis, and treatment in a large white and black cohort in the United States. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2012; 29: 119-27.
2. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1885-9.
3. Judson MA. Corticosteroids in sarcoidosis. Rheum Dis Clin North Am 2016; 42: 119-35.
4. Baughman RP, Lower EE. Treatment of sarcoidosis. Clin Rev Allergy Immunol 2015; 49: 79-92.
5. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 795-802.
6. Sweiss NJ, Noth I, Mirsaeidi M, et al. Efficacy results of a 52-week trial of adalimumab in the treatment of refractory sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31: 46-54.
7. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab successful in sarcoidosis patients with refractory chronic non-infectious uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2012; 250: 713- 20.
8. Baughman RP, Nunes H, Sweiss NJ, Lower EE. Established and experimental medical therapy of pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2013; 41: 1424-38.
9. Neville E, Carstairs LS, James DG. Sarcoidosis of bone. Q J Med 1977; 46: 215-27.
10. Cremers JP, Van Kroonenburgh MJ, Mostard RL, et al. Extent of disease activity assessed by 18F-FDG PET/CT in a Dutch sarcoidosis population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31: 37 45.
11. Grozdic Milojevic I, Sobic-Saranovic D, Videnovic-Ivanov J, Saranovic D, Odalovic S, Artiko V. FDG PET/CT in bone sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2016; 33: 66-74.
12. Adams JS, Gacad MA. Characterization of 1 alpha-hydroxylation of vitamin D3 sterols by cultured alveolar macrophages from patients with sarcoidosis. J Exp Med 1985; 161: 755-65.
13. Sharma OP. Vitamin D, calcium, and sarcoidosis. Chest 1996; 109: 535-9.
14. Sodhi A, Aldrich T. Vitamin D supplementation: not so simple in sarcoidosis. Am J Med Sci 2016; 352: 252-7.
ateneo pareció no estar relacionada podría tener alguna relación con la enfermedad de base del paciente
nico), o después de 6 meses (osteosarcoma metacrónico). Sin embargo el osteosarcoma multifocal es una entidad rara y se ve en menores de 10 años.
reas cercanas al cartílago de crecimiento, en localización metafisaria. Los factores ambientales como la exposición a la radiación. La predisposición genética: algunas displasias óseas como la Enfermedad de Pager, la displasia fibrosa, la encondromatosis múltiple, las exostosis múltiples hereditarias y el retinoblastoma son todos factores de riesgo.
