Una mujer de 45 años fue evaluada en la clínica de oncología de este hospital debido a un cáncer de mama metastásico triple negativo.
La paciente se encontraba bien hasta 6 años antes de la presentación actual, cuando notó una masa en la mama derecha. Fue evaluada en la clínica de oncología de otro hospital, y la mamografía y la ecografía de la mama derecha confirmaron la presencia de una masa. Se realizó una biopsia con aguja gruesa y el examen patológico de la muestra reveló un carcinoma ductal invasivo sin invasión linfovascular. Se realizó tumorectomía de mama derecha, junto con biopsia de ganglio centinela de axila derecha.
El examen patológico de la muestra obtenida mediante lumpectomía confirmó el diagnóstico de carcinoma ductal invasivo. El tumor de la paciente era de grado 3 (medía 2,5 cm de diámetro), negativo para el receptor de estrógeno, débilmente positivo (<5% de las células tumorales) para el receptor de progesterona y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), hallazgos consistentes con un Diagnóstico de cáncer de mama triple negativo. Tres ganglios linfáticos centinela fueron negativos para carcinoma y no hubo invasión linfovascular. Las pruebas genéticas no revelaron variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2.
La paciente recibió quimioterapia adyuvante con adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel, seguida de radioterapia en la mama derecha. Durante los siguientes 3,5 años, las imágenes de vigilancia no mostraron evidencia de recurrencia de la enfermedad.
Dieciocho meses antes de la presentación actual, se desarrolló debilidad y entumecimiento en el brazo izquierdo y se resolvieron espontáneamente después de 15 minutos. Durante las siguientes 4 semanas, el paciente tuvo episodios similares de debilidad y entumecimiento del brazo izquierdo, que ocurrieron 1 o 2 veces por semana. Cuando los episodios no remitieron, buscó evaluación en el servicio de urgencias del otro hospital. Se obtuvieron estudios de imagen.
La resonancia magnética (MRI) de la cabeza ( Figura 1A ), realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una masa parcialmente quística en la circunvolución precentral derecha. La masa medía 3,5 cm de diámetro, con realce periférico y efecto de masa local.
FIGURA 1. Estudios de Imagen de Cabeza y Tórax.
Se realizaron resonancia magnética de cabeza y tomografía computarizada de tórax 17 meses antes de la presentación actual. Una imagen axial ponderada en T2 de la cabeza (Panel A) muestra una masa parcialmente quística en la circunvolución precentral derecha, que mide 3,5 cm de diámetro (flecha). Una imagen axial del tórax (Panel B) muestra una masa ganglionar perihiliar derecha que encierra el bronquio del lóbulo superior derecho (flecha). Una imagen correspondiente de tomografía por emisión de positrones (PET)-TC con corrección de atenuación (Panel C) muestra una intensa captación de 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en la masa perihiliar derecha (flecha).
El paciente fue trasladado a este hospital para tratamiento neuroquirúrgico. Los episodios de debilidad y entumecimiento del brazo se atribuyeron a convulsiones; Se inició tratamiento con dexametasona y levetiracetam. Se realizó craneotomía frontal derecha y se resecó la masa.
El examen patológico del tejido obtenido de la masa resecada ( Figura 2A, 2B y 2C ) reveló un carcinoma poco diferenciado con extensa actividad mitótica y apoptótica. Las células tumorales tenían una positividad irregular para GATA-3, un factor de transcripción expresado por el tejido mamario, lo que respaldaba un diagnóstico de carcinoma metastásico con origen en la mama. Estudios adicionales revelaron que el tumor tenía receptores de estrógeno negativos y receptores de progesterona negativos, con una puntuación de HER2 en el análisis inmunohistoquímico (IHC) de 1+ (tinción de membrana débil e incompleta en >10 % de las células tumorales) y muerte programada. expresión del ligando 1 de menos del 1%, hallazgos que son consistentes con cáncer de mama metastásico triple negativo. La secuenciación de próxima generación reveló variantes en FOXL2 , CCND3 , TP53 y FLT3 . Un ensayo de fusión de ARN no mostró transcripciones de fusión.
FIGURA 2. Muestras de biopsia de masa cerebral y pulmonar.
La tinción con hematoxilina y eosina del tejido de la masa cerebral que se resecó del lóbulo frontal derecho (Panel A) muestra un carcinoma poco diferenciado con mitosis extensas (flechas negras) y apoptosis (flechas amarillas). La tinción inmunohistoquímica de la muestra muestra una positividad irregular para GATA-3 (Panel B) y HER2 muestra una tinción de membrana débil e incompleta (Panel C), en general compatible con una puntuación de 1+. La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón del lóbulo medio derecho que se obtuvo aproximadamente 2,5 años después (Panel D) muestra un carcinoma poco diferenciado, lo que concuerda con los hallazgos en la masa cerebral. HER2 denota el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
La tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-CT) ( Figura 1B y 1C ), realizada después de la administración del trazador 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG), mostró una masa ganglionar conglomerada en la región perihiliar derecha con intensa avidez por FDG.
Después de la cirugía, el paciente se recuperó sin incidentes y los episodios de debilidad y entumecimiento se resolvieron. Fue dada de alta a su domicilio con seguimiento planificado en la consulta de oncología. Se administró radioterapia al cerebro y se inició tratamiento con capecitabina. Sin embargo, 11 meses antes de la presentación actual, los episodios recurrieron. Se aumentó la dosis de levetiracetam y se obtuvieron estudios de imagen adicionales.
La resonancia magnética de la cabeza, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló múltiples lesiones nuevas que realzan con características compatibles con metástasis, incluida una lesión en el lóbulo occipital derecho que medía 3 mm de diámetro. También estuvieron presentes cambios posquirúrgicos relacionados con la craneotomía del lado derecho y la resección de la masa en la circunvolución precentral derecha.
Se realizó radiocirugía estereotáctica en la metástasis occipital derecha.
Siete meses antes de la presentación actual, la PET-CT, realizada después de la administración del trazador de FDG, mostró un aumento en el tamaño de la masa perihiliar derecha con intensa avidez de FDG, así como nueva avidez de FDG en una masa paratraqueal inferior derecha. ganglio linfático.
Se suspendió el tratamiento con capecitabina. El paciente se inscribió en un ensayo clínico y se inició el tratamiento con paclitaxel oral (número de ClinicalTrials.gov, NCT03326102 ).
Cinco meses antes de la presentación actual, la resonancia magnética de la cabeza reveló una nueva lesión realzada en la circunvolución frontal superior derecha, que medía 7 mm de diámetro. No se observó lesión occipital derecha.
El paciente se sometió a radiocirugía estereotáxica en la metástasis frontal derecha. Durante los 5 meses siguientes se continuó el tratamiento con paclitaxel oral.
Dos semanas antes de la presentación actual, desarrolló tos no productiva. No hubo dificultad para respirar, ortopnea ni dolor en el pecho. El paciente no había tenido episodios adicionales de debilidad y entumecimiento en el brazo izquierdo, y no se habían producido dolores de cabeza ni cambios en la visión.
Otros antecedentes médicos incluyeron depresión. Los medicamentos incluyeron paclitaxel oral, levetiracetam, paroxetina, proclorperazina según sea necesario para las náuseas, lorazepam según sea necesario para la ansiedad y acetaminofén según sea necesario para el dolor musculoesquelético. La penicilina le había causado sarpullido. La paciente era profesora y vivía con su marido y sus dos hijos en una zona rural de Nueva Inglaterra. Ella fue una no fumadora de toda la vida y no bebía alcohol ni consumía drogas ilícitas. Su abuela materna había muerto de leucemia y su abuelo paterno había muerto de cáncer de próstata.
En la presentación actual, la temperatura temporal era de 36,2 °C, la presión arterial de 116/73 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 67 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 98 % mientras el paciente respiraba aire ambiente. Había cicatrices de craneotomía y lumpectomía bien curadas. Los senos no tenían cambios en la piel, masas o sensibilidad. No se palparon linfadenopatías cervicales, supraclaviculares, axilares o inguinales. El resto del examen era normal. El hemograma completo y los resultados de las pruebas de función renal fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de electrolitos, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, proteínas totales, albúmina y globulinas. Se obtuvieron estudios de imagen.
La resonancia magnética de la cabeza reveló una nueva lesión que realza periféricamente en la circunvolución precentral izquierda, que mide 6 mm de diámetro, así como una nueva lesión que realza en la circunvolución frontal superior derecha, que mide 1 mm de diámetro. La PET-CT de cuerpo completo, realizada después de la administración del trazador FDG, mostró un agrandamiento de la masa conglomerada de ganglios linfáticos en la región perihiliar derecha, que envolvía el bronquio del lóbulo superior derecho y ocluyeba el bronquio del lóbulo medio derecho. Además, hubo un estrechamiento severo de la vena pulmonar superior derecha.
Se suspendió el tratamiento con paclitaxel oral y el paciente se sometió a radiocirugía estereotáxica en la metástasis que afectaba el lóbulo frontal izquierdo.
Se tomaron decisiones de gestión.
Discusión de la gestión
Participé en la atención de este paciente. Esta mujer de 45 años con cáncer de mama triple negativo fue tratada inicialmente con lumpectomía, quimioterapia y radiación para la enfermedad en etapa temprana sin recurrencia durante 3,5 años. Desafortunadamente, a pesar de estas intervenciones, se desarrollaron síntomas neurológicos y recibió un diagnóstico de cáncer de mama triple negativo metastásico en el cerebro y el pulmón. El paciente se sometió a resección de la metástasis cerebral, seguida de radiación al cerebro y quimioterapia con capecitabina. Varios meses después se desarrollaron metástasis cerebrales progresivas y agrandamiento de los ganglios perihiliares. Se realizó radiocirugía estereotáxica a las metástasis cerebrales y se inició tratamiento con otra línea de quimioterapia. Sin embargo, varios meses después, se desarrollaron metástasis cerebrales progresivas y el tamaño de los ganglios perihiliares derechos aumentó aún más, lo que resultó en la compresión de la vena pulmonar superior derecha.
El paciente fue evaluado en la clínica de oncología de este hospital para considerar otra terapia para controlar la actividad de la enfermedad metastásica extracraneal e intracraneal. La base del tratamiento del cáncer de mama triple negativo metastásico es la quimioterapia. Sin embargo, en el momento de la presente presentación, se había aprobado recientemente un nuevo conjugado anticuerpo-fármaco ( Figura 3 ), sacituzumab govitecan, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico progresivo que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia.
FIGURA 3. Mecanismo de acción de los conjugados anticuerpo-fármaco Sacituzumab Govitecan y Trastuzumab Deruxtecan.
Los conjugados anticuerpo-fármaco sacituzumab govitecan y trastuzumab deruxtecan consisten cada uno en un anticuerpo que se dirige a un antígeno canceroso y está vinculado a una carga citotóxica. 1-4 Estos conjugados anticuerpo-fármaco unen el antígeno diana a la superficie de la célula cancerosa, lo que da como resultado la internalización. 1-4 Al catabolismo de los anticuerpos en el lisosoma le sigue la liberación de la carga citotóxica, que luego puede desencadenar daño en el ADN (a través de la acción de la topoisomerasa I) y provocar la muerte celular. 1-4 El agente citotóxico libre permeable a la membrana puede abandonar la célula e inducir efectos anticancerígenos en las células cancerosas vecinas a través del efecto espectador. 1,2,4 También puede ocurrir un efecto espectador con sacituzumab govitecan debido a la liberación de la carga citotóxica en el microambiente del cáncer, que ocurre antes de la internalización a través de la hidrólisis del conector, seguida de la liberación de la carga citotóxica en las células cancerosas vecinas. 2 Los conjugados anticuerpo-fármaco también pueden desencadenar efectos citotóxicos mediados por células dependientes de anticuerpos. 4
SACITUZUMAB GOVITECÁN
El antígeno 2 de la superficie celular del trofoblasto (Trop-2) es una glicoproteína transmembrana que se expresa altamente en todos los subtipos de cáncer de mama, incluido el cáncer de mama triple negativo. 5,6 También es una molécula de adhesión epitelial y marcador de células madre. 7 Sacituzumab govitecan es un conjugado anticuerpo-fármaco que combina un anticuerpo Trop-2, un conector y SN-38 (un inhibidor de la topoisomerasa I derivado del irinotecán) ( Figura 3 ). 8
En 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) concedió la aprobación acelerada a sacituzumab govitecan para el cáncer de mama triple negativo avanzado sobre la base de los hallazgos de un estudio de fase 1-2 en el que participaron pacientes pretratados, que mostró una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,5 meses y una supervivencia global de 13,0 meses. 8 En 2021, la FDA otorgó la aprobación total de sacituzumab govitecan sobre la base de los resultados del ensayo ASCENT, en el que pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo que habían recibido al menos dos agentes de quimioterapia previos para la enfermedad avanzada recibieron tratamiento con sacituzumab govitecan. o quimioterapia. 9,10 Entre los pacientes sin metástasis cerebrales, la mediana de supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor con sacituzumab govitecan que con quimioterapia (5,6 meses frente a 1,7 meses), y la mediana de supervivencia general también fue significativamente mayor con sacituzumab govitecan (12,1 meses frente a 1,7 meses). 6,7 meses). 10 También se observó una mediana de supervivencia libre de progresión más prolongada con sacituzumab govitecan que con quimioterapia en la población general del ensayo (4,8 meses frente a 1,7 meses), que incluía pacientes con metástasis cerebrales. 10 Sobre la base de estos datos, se determinó que sacituzumab govitecan sería una opción de tratamiento potencialmente eficaz para esta paciente que había recibido dos agentes de quimioterapia previamente para el cáncer de mama metastásico triple negativo.
¿Cómo afectó la presencia de metástasis cerebrales en este paciente a las recomendaciones de tratamiento? Este paciente ya había recibido capecitabina, que tiene cierta penetración en el sistema nervioso central, 11 aunque la quimioterapia a menudo tiene una actividad limitada en las metástasis cerebrales. 12 Sacituzumab govitecan tiene actividad potencial en las metástasis cerebrales porque el SN-38 cruza la barrera hematoencefálica. 13 Un análisis de subgrupos de supervivencia libre de progresión en 61 pacientes que tenían metástasis cerebrales estables en el ensayo ASCENT mostró una mediana de supervivencia libre de progresión ligeramente más larga con sacituzumab govitecan que con quimioterapia (2,8 meses frente a 1,6 meses). 14 En esta cohorte de pacientes con metástasis cerebrales, el porcentaje de pacientes que tuvieron un beneficio clínico (definido como una respuesta completa o parcial o enfermedad estable) fue del 9,4 % con sacituzumab govitecan y del 3,4 % con quimioterapia. 14 Aunque las diferencias entre los tratamientos fueron modestas, se seleccionó el tratamiento con sacituzumab govitecan para este paciente, dada la eficacia potencial de sacituzumab govitecan en pacientes con metástasis cerebrales.
Las pruebas de biomarcadores no son una práctica estándar al seleccionar sacituzumab govitecan como tratamiento para pacientes con cáncer de mama triple negativo avanzado. Un análisis de biomarcadores que se realizó para evaluar la expresión IHC de Trop-2 en un subgrupo de pacientes en el ensayo ASCENT confirmó el beneficio de sacituzumab govitecan en tumores con expresión alta y media de Trop-2. 15 No se pudieron sacar conclusiones definitivas en la cohorte con baja expresión de Trop-2 debido al pequeño número de tumores con baja expresión de Trop-2. 15 Por lo tanto, sacituzumab govitecan es actualmente una opción de tratamiento estándar para el cáncer de mama metastásico triple negativo independientemente del nivel de expresión de Trop-2, y en este caso no se evaluó la expresión de Trop-2.
Este paciente recibió asesoramiento sobre los efectos tóxicos asociados con sacituzumab govitecan, que incluyen neutropenia, anemia, leucopenia, diarrea, náuseas y vómitos, estreñimiento, fatiga, alopecia, anorexia y neuropatía. 10 También recibió asesoramiento sobre el manejo de los efectos tóxicos con medidas de apoyo como factor estimulante de colonias de granulocitos, medicamentos antidiarreicos, agentes antieméticos y ablandadores de heces; Puede ser necesaria una interrupción o modificación de la dosis para controlar los efectos tóxicos. 16 El paciente optó por continuar con tratamiento con sacituzumab govitecan. Se obtuvieron estudios de imágenes antes del tratamiento y luego cada 3 o 4 meses mientras recibía el tratamiento.
Antes de que el paciente comenzara el tratamiento con sacituzumab govitecan, la PET-CT que se realizó después de la administración del trazador FDG reveló una masa conglomerada de ganglios linfáticos en la región perihiliar derecha que envolvía el bronquio del lóbulo superior derecho y mostraba intensa Captación de FDG. Después de 3 meses de tratamiento se administró trazador FDG y se realizó nuevamente PET-CT; Se observó una marcada disminución en el tamaño de la masa ganglionar perihiliar derecha y una disminución de la captación de FDG ( Figura 4A y 4B ). Seis meses después de comenzar con sacituzumab govitecan, el paciente se sometió a radiocirugía estereotáxica en tres nuevas metástasis intracraneales (en los lóbulos occipital derecho, frontal derecho y parietal izquierdo), pero continuó el tratamiento con sacituzumab govitecan en ausencia de progresión de las metástasis extracraneales. Sin embargo, tras 10 meses de tratamiento con sacituzumab govitecan, la PET-TC, realizada tras la administración del trazador de FDG, reveló un aumento del tamaño de la masa ganglionar perihiliar derecha y un aumento de la captación de FDG. La resonancia magnética de la cabeza mostró múltiples metástasis cerebrales nuevas y pequeñas ( Figura 4C ).
FIGURA 4. Estudios de imagen tras el tratamiento con conjugados anticuerpo-fármaco.
Una imagen de TC axial del tórax, obtenida después de 3 meses de tratamiento con sacituzumab govitecan (Panel A), muestra una disminución en el tamaño de la masa ganglionar perihiliar derecha que encierra el bronquio del lóbulo superior derecho (flecha). Una imagen PET-CT correspondiente con corrección de atenuación (Panel B) muestra una captación disminuida de FDG en la masa perihiliar derecha (flecha). Una imagen axial de resonancia magnética de la cabeza, obtenida después de 11 meses de tratamiento con sacituzumab govitecan (Panel C), muestra una pequeña lesión que realza en el lóbulo occipital derecho (flecha). Las imágenes axiales de TC de tórax, obtenidas después de 9 semanas de tratamiento con trastuzumab deruxtecan (Paneles D y E), muestran una gran masa ganglionar perihiliar derecha que encierra el bronquio del lóbulo superior derecho (Panel D, flechas) y nuevos grupos nódulos en el lóbulo inferior derecho basal (Panel E, flecha).
Se realizó radiocirugía estereotáxica a cinco nuevas metástasis cerebrales. Dada la progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento con sacituzumab govitecan, el siguiente paso fue considerar una nueva terapia sistémica. Las opciones incluían quimioterapia o trastuzumab deruxtecan, un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a HER2. Dado que el examen patológico de una muestra obtenida de la resección previa de una masa cerebral había confirmado cáncer de mama triple negativo metastásico con una puntuación IHC de HER2 de 1+, a continuación consideramos si esta paciente podría beneficiarse del tratamiento con trastuzumab deruxtecan.
TRASTUZUMAB DERUXTECÁN
HER2 es un receptor del factor de crecimiento epidérmico que se sobreexpresa en algunos cánceres de mama. 17 Históricamente, el estado de HER2 se describió con un sistema de dos niveles en el que los pacientes con puntuaciones IHC de HER2 de 0, 1+ o 2+ con hibridación in situ no amplificada (ISH) se consideraban que tenían enfermedad HER2 negativa, y los pacientes con IHC HER2 se consideraban con enfermedad negativa. Se consideró que las puntuaciones de 3+ o 2+ con ISH amplificada tenían enfermedad HER2 positiva. 18,19 Una reclasificación del estado de HER2 dio como resultado un sistema de tres niveles en el que una puntuación IHC de 0 denota enfermedad con HER2 negativo, una puntuación IHC de HER2 de 1+ o 2+ con ISH no amplificada denota enfermedad con HER2 bajo y una puntuación IHC de HER2 una puntuación de 3+ o 2+ con ISH amplificada denota enfermedad HER2 positiva. 20,21 Esta reclasificación permite la identificación de cánceres con niveles bajos de HER2 en aproximadamente el 50 % de los pacientes con cáncer de mama, cuya enfermedad puede responder a las terapias dirigidas a HER2. 20,21
Trastuzumab deruxtecan es un conjugado anticuerpo-fármaco que consiste en un anticuerpo dirigido a HER2 unido al inhibidor de la topoisomerasa I deruxtecan (derivado del exatecan) a través de un conector escindible ( Figura 3 ). 1 La aprobación inicial de trastuzumab deruxtecan para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo avanzado fue otorgada por la FDA en 2022.22
El ensayo de fase 3 DESTINY-Breast04 comparó trastuzumab deruxtecan con quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico con nivel bajo de HER2 que habían recibido una o dos líneas previas de quimioterapia para la enfermedad metastásica. 1,23 En la población general, que incluía pacientes con cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y triple negativo, la mediana de supervivencia libre de progresión fue significativamente mayor con trastuzumab deruxtecan que con quimioterapia (9,9 meses frente a 5,1 meses), y la la mediana de supervivencia general también fue significativamente mayor con trastuzumab deruxtecan (23,4 meses frente a 16,8 meses). 23 En un análisis exploratorio que involucró a 58 pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo, la mediana de supervivencia libre de progresión pareció ser más larga con trastuzumab deruxtecan que con quimioterapia (8,5 meses frente a 2,9 meses), y la mediana de supervivencia general también pareció ser más tiempo con trastuzumab deruxtecan (18,2 meses frente a 8,3 meses). 1 Sobre la base de los resultados de este ensayo, la FDA aprobó trastuzumab deruxtecan en agosto de 2022 para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con HER2 bajo en pacientes que habían recibido al menos una línea previa de quimioterapia. 24 El potencial para mejorar la supervivencia hizo de trastuzumab deruxtecan una opción de tratamiento potencialmente eficaz para este paciente.
Nuevamente consideramos la presencia de metástasis cerebrales en este paciente al hacer recomendaciones de tratamiento. Según los resultados de un estudio preliminar de xenoinjertos derivados de pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama HER2 positivo o HER2 bajo y los resultados de ensayos clínicos en cáncer de mama HER2 positivo, trastuzumab deruxtecan puede tener actividad en las metástasis cerebrales. 25 Los análisis de subgrupos de supervivencia libre de progresión en los estudios DESTINY-Breast01 y DESTINY-Breast03 mostraron el beneficio de trastuzumab deruxtecan en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo y metástasis cerebrales estables. 26,27 El ensayo TUXEDO-1, 28 que evaluó trastuzumab deruxtecan en 15 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo y metástasis cerebrales, mostró una respuesta intracraneal del 73%, y el estudio DEBBRAH 29 mostró actividad potencial de trastuzumab deruxtecan en pacientes con HER2. -cáncer de mama positivo y metástasis cerebrales después de la terapia local. La quimioterapia tiene una actividad limitada en las metástasis cerebrales, 12 por lo que hubo un beneficio potencial del tratamiento con trastuzumab deruxtecan en esta paciente con cáncer de mama con niveles bajos de HER2 y metástasis cerebrales.
TRATAMIENTO SECUENCIAL CON CONJUGADOS ANTICUERPO-FÁRMACO
La resistencia a los conjugados anticuerpo-fármaco puede incluir alteraciones en los objetivos de anticuerpos y de carga útil. 30,31 En el momento de la presente presentación, había datos limitados disponibles para guiar el uso secuencial de conjugados anticuerpo-fármaco en este paciente que ya había recibido tratamiento con un conjugado anticuerpo-fármaco Trop-2, sacituzumab govitecan. En el ensayo TROPION-PanTumor01, una cohorte de pacientes con cáncer de mama triple negativo recibió tratamiento con datopotamab deruxtecan (un conjugado de anticuerpo-fármaco Trop-2) con una carga útil de inhibidor de la topoisomerasa I. 32 La respuesta objetiva con datopotamab deruxtecan fue del 34% en esta cohorte; También se observaron respuestas en una pequeña cohorte de pacientes que recibieron previamente un conjugado anticuerpo-fármaco, incluidos sacituzumab govitecan y conjugados anticuerpo-fármaco a base de deruxtecan. 32
Al extrapolar estos datos, parecía razonable administrar trastuzumab deruxtecan como un segundo conjugado anticuerpo-fármaco en este paciente; aunque sacituzumab govitecan y trastuzumab deruxtecan tienen diferentes objetivos antigénicos, comparten el mismo objetivo de carga útil ( Tabla 1 ). Discutimos con la paciente que los datos son limitados con respecto al uso de conjugados secuenciales anticuerpo-fármaco, pero también le informamos que el tratamiento con trastuzumab deruxtecan como segundo conjugado anticuerpo-fármaco era razonable dado el diferente objetivo del antígeno. Desde entonces, un análisis retrospectivo ha sugerido una resistencia cruzada potencialmente menor con el uso secuencial de conjugados anticuerpo-fármaco cuando el conjugado anticuerpo-fármaco posterior se dirige a un antígeno de célula cancerosa diferente, como fue el caso de este paciente. 38
TABLA 1. Características clave de sacituzumab govitecan y trastuzumab deruxtecan para el tratamiento del cáncer de mama metastásico triple negativo.
Se informó al paciente sobre los efectos tóxicos asociados con trastuzumab deruxtecan, que incluyen citopenias, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, transaminitis, fatiga, anorexia, alopecia y, en raras ocasiones, disfunción del ventrículo izquierdo. 22,23 Se le informó que la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y la neumonitis ocurrieron en 10 a 15 % de los pacientes que habían sido tratados con trastuzumab deruxtecan en los ensayos DESTINY-Breast, 22,36,37 aunque los eventos fatales relacionados con la enfermedad pulmonar intersticial La enfermedad (EPI) y la neumonitis ocurrieron en menos del 3% de los pacientes. 22,36,37 Optó por iniciar tratamiento con trastuzumab deruxtecan.
Nueve semanas después de iniciar el tratamiento con trastuzumab deruxtecan, la tos crónica del paciente se mantuvo sin cambios. Sin embargo, la TC de tórax se realizó de acuerdo con la recomendación 37 de la Sociedad Europea de Oncología Médica para detectar EPI y neumonitis cada 9 a 12 semanas durante el tratamiento, incluso en pacientes asintomáticos.
La tomografía computarizada del tórax, realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, mostró que la gran masa ganglionar perihiliar derecha no había cambiado y que había nuevas opacidades circundantes en vidrio esmerilado. Además, se observaron nuevos nódulos agrupados en el lóbulo inferior derecho basal ( Figura 4D y 4E ).
Dada la alta incidencia conocida de efectos tóxicos pulmonares entre los pacientes tratados con trastuzumab deruxtecan, se interrumpió este tratamiento. Luego el paciente fue evaluado en la clínica pulmonar.
Discusión sobre el manejo pulmonar
Entre los pacientes que reciben trastuzumab deruxtecan, existe una incidencia relativamente alta de anomalías pulmonares intersticiales, estimada en hasta un 17%. 39 En comparación, se estima que la incidencia de neumonitis asociada con la terapia con inhibidores de puntos de control es aproximadamente del 5%. 40
Los síntomas de la neumonitis inducida por fármacos son inespecíficos e incluyen tos, dificultad para respirar y, ocasionalmente, fiebre e hipoxemia. El examen físico puede ser normal. Los resultados de los estudios de imagen son inespecíficos y las anomalías pueden ser unilaterales o bilaterales, pueden tener una apariencia de vidrio esmerilado o consolidada y pueden incluir opacidades difusas o en parches. 41 Los resultados de las pruebas de función pulmonar pueden ser normales o mostrar una capacidad de difusión reducida de los pulmones para el monóxido de carbono y la restricción. El papel de la broncoscopia en el contexto de sospecha de neumonitis es principalmente descartar otras causas de los hallazgos radiológicos, como infecciones, hemorragia alveolar o diseminación linfangítica del cáncer.
El paciente tuvo tos seca intermitente que comenzó varias semanas antes del tratamiento con sacituzumab govitecan y no cambió después de 11 meses de tratamiento con sacituzumab govitecan y 9 semanas de tratamiento con trastuzumab deruxtecan. Cuando la evalué en la clínica pulmonar, también refirió 2 meses de disnea leve de esfuerzo. Los signos vitales eran normales y no presentaba desaturación de oxígeno al caminar. Hubo sibilancias focales en el campo pulmonar superior derecho. Una revisión de las imágenes de tórax mostró un estrechamiento progresivo del bronquio del lóbulo medio derecho con consolidación distal, estrechamiento de la vena pulmonar superior derecha y engrosamiento del tabique interlobular. Nuevos nódulos agrupados estaban presentes en el lóbulo inferior derecho basal. Los resultados de la espirometría fueron sugestivos de la presencia de una obstrucción con evidencia de hiperinflación; la capacidad de difusión de monóxido de carbono de los pulmones era normal. El siguiente paso en nuestra evaluación fue realizar una broncoscopia.
Cuando al paciente se le realizó una broncoscopia, el lóbulo medio derecho estaba completamente obstruido por efecto de masa. Las muestras obtenidas del líquido de lavado broncoalveolar no sugirieron hemorragia alveolar difusa. Además, las pruebas citológicas y el cultivo del líquido fueron negativos. Las muestras de biopsia transbronquial que se obtuvieron del lóbulo inferior derecho en un intento de apuntar a los nódulos agrupados en el lóbulo inferior derecho no incluían tejido pulmonar alveolado. El paciente no era candidato para la colocación de stents en las vías respiratorias obstruidas. Se realizó una biopsia de la masa del lóbulo superior derecho.
El examen patológico de la muestra de biopsia que se obtuvo del lóbulo superior derecho del pulmón mostró un carcinoma poco diferenciado, como se había observado en la masa cerebral resecada ( Figura 2 ). En la tinción inmunohistoquímica, las células tumorales tuvieron una positividad irregular para GATA-3, lo que confirmó la metástasis de la mama; las células fueron negativas para los receptores de estrógeno y progesterona, y la puntuación de HER2 fue 1+.
Seguimiento
Se creía que los hallazgos radiológicos de los nódulos del lóbulo inferior derecho eran secreciones o sangre de la masa primaria del lóbulo medio derecho. En ausencia de evidencia clara de neumonitis y progresión radiológica, el paciente no fue tratado con glucocorticoides y se reinició trastuzumab deruxtecan. No se desarrollaron nuevos síntomas pulmonares y el tratamiento con trastuzumab deruxtecan continuó durante 3 meses más, pero posteriormente se suspendió cuando se desarrolló una nueva metástasis en la circunvolución orbitaria frontal izquierda, que medía 1,4 cm de diámetro, y la masa perihiliar se agrandó. Se sometió a radiocirugía estereotáxica en la metástasis cerebral, seguida de quimioterapia adicional.
En total, este paciente recibió terapia con sacituzumab govitecan durante 10 meses, seguida de terapia con trastuzumab deruxtecan durante 6 meses, con una calidad de vida aceptable durante este período, lo que resalta el papel potencial del uso de conjugados secuenciales anticuerpo-fármaco en algunos pacientes con triple metástasis. -cáncer de mama negativo; Este enfoque de tratamiento se está estudiando más a fondo.
Luego, la paciente recibió líneas adicionales de terapia sistémica que incluían quimioterapia, y fue inscrita en un ensayo clínico en el que recibió inmunoterapia, un inhibidor de la poli(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP) y radiación a la masa hiliar (ClinicalTrials. número de gobierno, NCT04837209 ). Posteriormente recibió radioterapia de todo el cerebro por el empeoramiento de las metástasis cerebrales. Su curso postradiación se complicó por una caída que requirió cirugía por una fractura de cadera. Aunque se demostró que las metástasis cerebrales tenían una marcada regresión en la radiografía 2 meses después de la radioterapia de todo el cerebro, se desarrolló una progresión extracraneal generalizada, por lo que recibió otra línea de quimioterapia. Lamentablemente, 8 años después del diagnóstico inicial de cáncer, la paciente falleció a causa de la enfermedad por coronavirus en 2019, en el contexto de una inmunosupresión inducida por la quimioterapia.
Diagnostico final
Cáncer de mama triple negativo con metástasis a pulmón y cerebro.
Traducido de:
A 45-Year-Old Woman with Metastatic Breast Cancer
Authors: Neelima Vidula, M.D., Karen Rodriguez, M.D., Alexandra K. Wong, M.D., and Baris Boyraz, M.D., Ph.D.Author Info & Affiliations
Published June 5, 2024
N Engl J Med 2024;390:2011-2022
VOL. 390 NO. 21
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2309499
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