Autor/a: Hanna NH, Einhorn LH Testicular Cancer — Discoveries
Resumen
En la actualidad el 95% de los pacientes con cáncer de testículo se curan. La mayor parte se diagnostican cuando la enfermedad está en etapa I y se curan con orquidectomía y vigilancia activa. Para algunos pacientes con seminoma de bajo volumen en fase II, 30 a 36 Gy of radiación a los ganglios linfáticos paraórticos y los ganglios ilíacos homolaterales sigue siendo el tratamiento estándar.
En otros, el tratamiento de elección es la quimioterapia con bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) durante tres ciclos o etopósido y cisplatino durante cuatro ciclos. Para el tumor de células germinales no seminomatoso en fase I las opciones terapéuticas tras la orquidectomía son la vigilancia activa, la extirpación de los ganglios retroperitoneales con conservación de los nervios y la quimioterapia complementaria con BEP durante uno o dos ciclos.
Los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase II de volumen pequeño tras la orquidectomía se tratan con extirpación de los ganglios retroperitoneales. Cuando el tumor es de volumen mayor o con valores crecientes de marcadores debe recibir quimioterapia. Para pacientes con enfermedad avanzada, el pilar del tratamiento es la quimioterapia.
Introducción
Cincuenta años atrás el diagnóstico de cáncer testicular metastásico significaba un 90% de posibilidades de muerte dentro del año. Hoy cabe esperar la curación en el 95% de los pacientes con cáncer de testículo y en el 80% de los que tienen metástasis.
En los EEUU la incidencia del cáncer testicular aumentó durante los últimos 20 años. En algunas partes de Europa del norte se duplicó. Factores genéticos y ambientales parecen participar en este aumento de la incidencia. El riesgo de cáncer testicular es de 8 a 10 veces mayor en el hermano de una persona con cáncer testicular y de 4 a 6 veces mayor en el hijo de una persona con cáncer testicular que en el hermano o el hijo de un miembro de una familia no afectada. Trastornos genéticos, entre ellos el síndrome de Down y el síndrome de disgenesia testicular, también se asocian con mayor riesgo de cáncer testicular.
La criptorquidia, presente en el 2 - 5% de los varones de término, es el factor de riesgo más conocido de cáncer testicular. El momento de la orquidopexia influye sobre el riesgo de cáncer de testículo a futuro.
En un estudio con 16983 hombres con criptorquidia, el riesgo relativo de cáncer testicular fue de 2,2 entre los que habían sido sometidos a orquidopexia antes de los 13 años y de 5,4 entre los sometidos a esta operación después de esa edad, lo que sugiere que los cambios hormonales de la pubertad son un factor de riesgo de cáncer testicular. Sin embargo, el 90% de las personas con cáncer testicular no tienen antecedentes de criptorquidia.
Investigaciones recientes explican la transformación maligna de los gonocitos normales en tumores de células germinales. Éstos parecen ser producto de un episodio tumorigénico intraútero que conduce a una lesión precursora clasificada como neoplasia intratubular de células germinales. Aproximadamente el 90% de los tumores de células germinales se asocian con neoplasia intratubular de células germinales, que conlleva un 50% de riesgo de cáncer de testículo dentro de los 5 años.
Los seminomas consisten en células germinales transformadas que se parecen a los gonocitos pero su diferenciación está bloqueada. Las células del carcinoma embrionario se parecen a las células madre indiferenciadas; los coriocarcinomas y los tumores del saco vitelino tienen diferenciación extraembrionaria, los teratomas tienen diferenciación somática.
Se identificaron varios locus genéticos que confieren predisposición al cáncer testicular. La variante con el mayor tamaño de efecto se detectó en 12q21, ubicación de los genes que codifican las proteínas que participan en las señales KITLG–KIT. El desarrollo de neoplasia intratubular de células germinales puede tener que ver con KITLG–KIT activado de manera aberrante intraútero, que induce que las células germinales embrionarias se detengan en la etapa de gonocitos; ulteriormente, la sobrexpresión de ciertos factores de transcripción embrionarios conduce a la supresión de la apoptosis, el aumento de la proliferación y la acumulación de mutaciones en los gonocitos.
Distintas expresiones de los genes a través de la regulación epigenética, incluida la metilación del ADN, pueden producir la formación de los diferentes subtipos histológicos.
En la mayoría de los pacientes el cáncer de testículo se diagnostica cuando la enfermedad está en etapa I y consultan por una masa testicular.
La ecografía del escroto con una masa hipoecoica es diagnóstica de cáncer testicular. En estos pacientes nunca se debe efectuar biopsia testicular, ya que puede contaminar el escroto o alterar el drenaje linfático del tumor. La orquidectomía inguinal radical es diagnóstica y terapéutica.
La determinación exacta de la fase es esencial; para ello se emplean la tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis y la medición de los valores de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (β-hCG) y de la alfafetoproteína (AFP), como también del lactato deshidrogenasa.
Seminoma en fase I
El seminoma en fase I se limita al testículo sin evidencia de diseminación y con valores plasmáticos normales de AFP y β-hCG tras la orquidectomía. La mayoría de los pacientes con seminoma en fase I se curan con la orquidectomía y la vigilancia activa, aunque algunos reciben radioterapia, que consiste en 20 Gy a los nódulos linfáticos retroperitoneales homolaterales o tratamiento complementario con carboplatino.
Se producen más recidivas con la vigilancia que con la radioterapia o la quimioterapia (20% vs. 4%), pero la supervivencia a largo plazo es de casi el 100%, cualquiera sea la opción terapéutica inicial. Un estudio reciente señaló la afectación de la rete testis o un tumor primario mayor de 4 cm de diámetro como factor de riesgo de recidiva.
En un estudio con 1822 pacientes con seminoma en fase I que recibieron seguimiento activo durante una mediana de 15,4 años, la incidencia de recidiva fue del 19,5% a una mediana de 13,7 meses. La tasa de supervivencia a 10 años específica para el cáncer fue del 99,6%.
Según las recomendaciones de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la vigilancia activa consiste en el examen físico, la medición de los marcadores tumorales (AFP y β-hCG), y la TC abdominal y pélvica cada3 - 4 meses durante los primeros 2 años, cada 6 - 12 meses en el tercer y cuarto año y después anualmente.
Seminoma en fase II
Para algunos pacientes con seminoma de volumen pequeño en fase II (enfermedad limitada a los ganglios retroperitoneales, siendo éstos ≤ 3 cm de diámetro), 30 a 36 Gy of radiación a los ganglios linfáticos paraórticos y los ilíacos homolaterales sigue siendo el tratamiento estándar.
En otros pacientes, el tratamiento que se prefiere es la quimioterapia con bleomicina, etopósido y cisplatino (también llamada BEP) durante tres ciclos o etopósido y cisplatino durante cuatro ciclos. La quimioterapia es preferible para pacientes con tumor más grande, ya que la tasa de recidivas es mayor con radioterapia sola. Se logra la cura en el 98% de los pacientes.
Las masas residuales detectadas en la evaluación radiográfica, que habitualmente indican desmoplasia, se suelen ver tras la quimioterapia. La extirpación quirúrgica puede ser difícil y la incidencia de seminoma residual es baja; por lo tanto, las masas residuales con diámetro < 3 cm habitualmente no se extirpan y se las controla con observación. Las masas > 3 cm tienen mayor riesgo de contener un seminoma y a veces se efectúa una TC con emisión de positrones a las 6 semanas de finalizar el tratamiento para ayudar a decidir si se extirpa o se observa.
Tumor de células germinales no seminomatosas en fase I
La mayoría de los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso (todo tipo histológico de células germinales excepto un seminoma) llegan a la consulta con enfermedad en fase I. (enfermedad limitada al testículo sin evidencia de diseminación y valores plasmáticos normales de AFP y β-hCG tras la orquidectomía).
Las opciones terapéuticas tras la orquidectomía son la vigilancia activa, la extirpación de los ganglios retroperitoneales con conservación de los nervios y la quimioterapia complementaria con BEP durante uno o dos ciclos; cada una de estas opciones se asocia con tasas de curación a largo plazo del 99%.
Los pacientes se clasifican como de alto riesgo (recidiva en el 50% con vigilancia) o de bajo riesgo (recidiva en el 15% con vigilancia) según que haya o no invasión linfovascular. Kollmannsberger et al. informaron recientemente tasas de cura a largo plazo del 99%, independientemente de la clasificación inicial de riesgo, entre 1034 pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase I que fueron controlados con vigilancia activa.
Las recomendaciones de la NCCN aconsejan visitas cada 1 - 2 meses en el primer año, cada 2 meses en el segundo año, cada 3 meses en el tercer año, cada 4 meses en el cuarto año, cada 6 meses en el quinto año y de allí en más anualmente. En cada visita se recomienda efectuar examen físico, radiografía de tórax y medición de los niveles de marcadores tumorales. Se recomienda TC abdominal cada 3 - 4 meses en el año 1, cada 4 - 6 meses en el año 2, cada 6 - 12 meses en los años 3 y 4, una vez en el año 5 y cada 1 - 2 años ulteriormente.
En un estudio con 745 pacientes se recomendó tratamiento complementario con BEP si había invasión linfovascular y tratamiento complementario con BEP o vigilancia activa, si no había invasión linfovascular.
Los autores del presente trabajo piensan que administrar BEP durante un ciclo en pacientes con invasión linfovascular puede disminuir las posibilidades de que estos pacientes necesiten BEP durante tres ciclos. Otra opción es la extirpación de los ganglios retroperitoneales, que reduce la probabilidad de que se necesite quimioterapia y elimina la necesidad de TC abdominal tras la extirpación ganglionar si no se detecta enfermedad.
Tumor de células germinales no seminomatosas en fase II
Los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase II de tamaño pequeño (enfermedad limitada a los ganglios retroperitoneales, con ganglios < 3 de diámetro) y valores normales de β-hCG y AFP tras la orquidectomía se tratan generalmente con extirpación de los ganglios retroperitoneales. Los pacientes con enfermedad en fase II de tamaño mayor o con valores crecientes de marcadores deben recibir quimioterapia (tres ciclos de BEP o cuatro ciclos de etopósido y cisplatino). La curación se logra en el 95 - 99% de los pacientes.
La extirpación de los ganglios retroperitoneales es el tratamiento estándar tras la quimioterapia en pacientes con enfermedad en fase II o III con respuesta serológica completa, pero que tienen adenomegalia retroperitoneal persistente. Los autores no recomiendan la extirpación de los ganglios retroperitoneales si éstos se normalizaron en la TC. Se informó una tasa de supervivencia específica para el cáncer a 15 años del 97% con este enfoque. La extirpación de los ganglios retroperitoneales tras la quimioterapia se puede evitar en aproximadamente el 95% de los casos si se controla con vigilancia activa a los pacientes con respuesta completa en las pruebas serológicas y radiográficas
Cáncer testicular en fase III
Para pacientes con enfermedad metastásica de bajo riesgo, el tratamiento habitual es tres ciclos de BEP o cuatro de etopósido y cisplatino. La comparación directa de la eficacia de estos dos tratamientos en pacientes con enfermedad de bajo riesgo favoreció al BEP durante tres ciclos, aunque la diferencia no fue significativa. El tratamiento de las anomalías radiográficas residuales tras la quimioterapia exige cirujanos especializados y se debe derivar a los pacientes a centros de excelencia en el tratamiento del cáncer testicular.
El sistema de estratificación del riesgo introducido por el Germ Cell Cancer Collaborative Group en 1997 tiene en cuenta el lugar del tumor primario (testículo o mediastino), los sitios con metástasis y los valores de los marcadores tumorales para estimar los niveles de riesgo. Se definieron así tres grupos: bajo riesgo (tasa de curación > 90%), riesgo intermedio (curación del 75%) y alto riesgo (curación del 50%). Los pacientes con enfermedad de bajo riesgo reciben tres ciclos de BEP o cuatro de etopósido y cisplatino.
Los pacientes de riesgo intermedio o alto reciben tratamiento con tres fármacos (BEP o etopósido más ifosfamida más cisplatino [VIP]) durante cuatro ciclos. Recientemente se estudió el tratamiento con paclitaxel más ifosfamida más cisplatino (TIP) en pacientes de alto riesgo, que produjo respuesta completa en el 74% y una tasa de supervivencia a 3 años del 97%.
Recidiva
El tratamiento más eficaz para pacientes con tumores de células germinativas recidivantes sigue siendo muy discutido. Los pacientes que sufren recidiva tras la quimioterapia inicial se pueden curar con tratamientos de segunda y hasta de tercera línea y es preferible derivarlos a centros de excelencia en cáncer de testículo. Los tratamientos más frecuentes son VIP, vinblastina más ifosfamida más cisplatino, y TIP.
En 1996, investigadores de la Universidad de Indiana, EEUU, reemplazaron el trasplante de médula ósea por el trasplante de células madre de sangre periférica para tratar los tumores de células germinales recidivantes. Entre los primeros 184 pacientes tratados con quimioterapia en altas dosis y trasplante de células madre para tumores de células germinales que habían recidivado tras la quimioterapia de primera línea con cisplatino, se logró la curación en el 70% de los pacientes que recibieron tratamiento de segunda línea y en el 45% de los que recibieron tratamiento de tercera línea.
En casi todos estos pacientes se observó disminución en los valores de los marcadores tumorales tras su segundo ciclo de quimioterapia en dosis altas y el 28% de este subgrupo siguió sano. Las dosis acumuladas de etopósido se asociaron con mayor riesgo de leucemia y en esta serie de la Universidad de Indiana tres de los 184 pacientes sufrieron leucemia.
El desafío actual es determinar qué pacientes deben recibir quimioterapia de rescate estándar y qué pacientes deben recibir quimioterapia en dosis altas y trasplante de células madre de sangre periférica. Los pacientes con enfermedad recidivante se clasificaron en categorías de riesgo.
En un estudio con 1500 pacientes, la quimioterapia en altas dosis pareció ser más eficaz en la mayoría de los grupos de riesgo, incluido el grupo con el peor pronóstico, en el que se curaron el 27% de los pacientes que recibieron quimioterapia en altas dosis y sólo el 3% de los que recibieron tratamiento de rescate con dosis estándar. Otros estudios mostraron que los pacientes de alto riesgo, incluso los que padecen tumores mediastinales primarios no seminomatosos de células germinales, se pueden curar con quimioterapia en altas dosis. Este resultado raras veces se ve con el tratamiento con dosis estándar.
Supervivencia
Puesto que la mayoría de los pacientes sobrevivirá tras el diagnóstico de cáncer testicular, los médicos deben tratar de reducir los riesgos a largo plazo del tratamiento y limitar la morbilidad innecesaria y la mortalidad temprana. van Walraven et al. exploraro las cuestión de tumores secundarios relacionados con los estudios por imágenes en más de 2500 supervivientes de cáncer testicular e informaron que no existe aumento del riesgo de tumores malignos secundarios. El seguimiento fue sólo de una mediana de 11 años y quizás no haya sido suficiente.
La radiación terapéutica es un factor de riesgo reconocido para tumores malignos secundarios. Estudios involucran también a la quimioterapia en el riesgo de tumores malignos de riñón, tiroides, tejidos blandos, vejiga, estómago y páncreas, así como en el riesgo de linfoma y leucemia.
Los pacientes que sobreviven al cáncer testicular tienen también riesgo de recidiva tardía de la enfermedad (> 2 años después de la remisión), así como de síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, esterilidad; efectos tóxicos neurológicos, renales y pulmonares, fenómeno de Raynaud, trastornos psicosociales e hipogonadismo, que puede predisponer a disfunción sexual, cansancio, depresión y osteoporosis. La eyaculación retrógrada puede aparecer después de la operación en pacientes sometidos a la extirpación de los ganglios retroperitoneales.
Conclusiones
Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer de testículo se curan, miles de hombres en todo el mundo aún mueren cada año por esta causa. La quimioterapia citotóxica sigue siendo el pilar terapéutico para la enfermedad avanzada.
Investigadores de todo el mundo continúan cooperando en estudios clínicos, comparten descubrimientos y debaten interrogantes no resueltos. Es debido a este espíritu de cooperación que se han hecho notables progresos en este tema.
