Autor/a: Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, et al. J Urology 2005; 173; 1853–1862/ Renal cell carcinoma 2005: New frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy
El carcinoma de células renales (CCR) representa el 3% de todos los tumores malignos y es el más letal de los cánceres de las vías urinarias. Durante las últimas 2 décadas se llevaron a cabo progresos significativos en el diagnóstico, la clasificación según el estadio y el tratamiento de los pacientes con CCR. Estos progresos produjeron una mejoría de la supervivencia de un grupo selecto de pacientes y un cambio global en la evolución natural de la enfermedad.
Controversias actuales sobre el estadio del CCR
Tamaño del tumor
El sistema de clasificación Tumor-Nódulo-Metástasis (TNM) ha sufrido varias modificaciones. La línea de corte para el estadio T1 que establecía un tumor no mayor de 2,5 cm, se ha extendido a 7 cm. Los estudios demostraron que la supervivencia a los 5 años varía con el tamaño del tumor con tasas del 84%, 50% y 0% en pacientes con tumores <5cm, de 5 a 10 cm y >10 cm, respectivamente.
Además, el trombo tumoral que se extendía por la vena renal o la vena cava superando el diafragma, pasó de estadio T4 a T3c, mientras que el trombo tumoral que no superaba el nivel del diafragma, pasó de T3c, a T3b. (Figuras 1 y 2).
Se ha producido un crecimiento de la cirugía cuya técnica se limita a la resección del tumor con conservación el riñón (CLRT; en inglés: nephron sparing surgery [NSS]). Esto determinó que el punto de corte de T1 sea un tumor de hasta 7 cm. En los últimos 10 años se comprobó la efectividad y seguridad de la CLRT para tumores que no superaban los 4 cm de diámetro. Sobre esta base se subdividió al estadio T1 en T1a (2 a 4 cm) y T1b (4 a 7 cm) (Figuras 1 y 2). Si bien lo ideal es realizar la CLRT en tumores que no superan los 4 cm, nuevos trabajos están demostrando que la CLRT se puede realizar en tumores de 4-7 cm, siempre y cuando la anatomía y los márgenes del tumor lo permitan.
Figura 1. Clasificación actualizada del CCR, con las modificaciones en T1 y T3.
Invasión del sistema venoso
El CCR invade el sistema venoso en el 4% al 9% de los casos al momento del diagnóstico. La supervivencia es mayor cuando el CCR invade la vena renal que cuando invade la vena cava y en ambos casos, hay una mayor supervivencia cuando el trombo tumoral no superaba el nivel del diafragma, lo que estableció que el estadio T3 fuera dividido en T3b y T3c (Figuras 1 y 2).
Figura 2. Tomografía computada de tres imágenes de CCR en diferentes estadios de la clasificación TNM. Las flechas rojas indican la ubicación del tumor.
Invasión de la glándula suprarrenal
La invasión de la glándula suprarrenal es infrecuente en el CCR y cuando ocurre se la incluye en el estadio T3a que son los tumores renales que se extienden a la grasa perirrenal pero no atraviesan la fascia de Gerota. La supervivencia de los pacientes con este estadio es del 45% a los 5 años. Hasta la fecha no se han hecho estudios comparando el valor pronóstico del estadio T3 con invasión de la glándula suprarrenal versus la invasión de las grandes venas.
Compromiso linfático
El riesgo global de las metástasis en los ganglios linfáticos (GL) por parte de un CCR, es del 20% y la supervivencia a los 5 años oscila entre el 11% y el 35%. El riesgo de metástasis de GL depende del estadio y del tamaño del tumor y de la invasión de las grandes venas. En los pacientes con CCR localizado, el riesgo de metástasis en los GL es inferior al 10%.
Los pacientes con metástasis en GL tienen una mala respuesta a la inmunoterapia, pero cuando se efectúa una linfadenectomía adecuada la respuesta es sensiblemente mejor.
Tipo histológico como factor pronóstico.
Los tipos histológicos de CCR son: a) carcinoma de células claras que representa el 80% de los CCR y tiene menor supervivencia que los otros, b) carcinoma papilar cuya frecuencia es del 15% y del cual hay dos subtipos, el 1 y el 2, siendo este último más maligno que el primero, y c) carcinoma de células cromófobas que representa el 5% y es el menos maligno.
Independientemente del tipo histológico, la presencia de necrosis en el CCR triplica la mortalidad.
Valor de los marcadores moleculares
Un gran Interés ha suscitado la anhidrasa carbónica IX (CA-IX) que pertenece a la familia de las anhidrasas carbónicas encargadas de regular el pH intra y extracelular en las células tumorales durante períodos de hipoxia. El grado de tinción de muestras del tumor, mediante técnica de inmunoensayo empleando un anticuerpo de CA-IX, ha mostrado que una tinción pobre es un factor predictivo de escasa supervivencia. Se determinó que el 85% de tinción de CA-IX es el punto de corte por debajo del cual el pronóstico es peor y la respuesta al tratamiento es menor que por arriba de ese valor, especialmente en pacientes con CCR metastásico. También se observó que la respuesta completa a la inmunoterapia con IL-2 se lograba en paciente con un punto de corte > 85%.
Tratamientos basados sobre blancos moleculares
Se han desarrollado nuevos tratamientos para mejorar la eficacia terapéutica en pacientes que no toleran o son resistentes a la inmunoterapia. Actualmente hay estudios clínicos con vacunas basadas sobre células dendríticas que son las células más potentes para la presentación de antígenos y son esenciales para generar las respuestas de inmunidad mediadas por los linfocitos T. Las células dendríticas, que son células del sistema inmunitario, se pueden aislar de la sangre de los pacientes, se las carga con antígenos tumorales y se las emplea para producir una respuesta antitumoral específica.
Debido a su participación crítica en la biología del CCR, se está empleando a la CA-IX como blanco potencial para la inmunoterapia. Se han descripto epítopes (epítope o determinante antigénico, es la parte de un antígeno a la cual se une un anticuerpo) para CA-IX derivados de los linfocitos CD8+ y CD4+ que pueden inducir linfocitos T específicos para CA-IX. El objetivo es aumentar la inmunogenicidad de CA-IX.
Los mecanismos moleculares de las vías que inducen hipoxia, tienen una participación esencial en la angiogénesis, el transporte de glucosa, el control del pH, la glicólisis, la proliferación epitelial, la migración celular y la apoptosis de los tumores. Estos mecanismos son responsables de la habilidad que tienen las células cancerosas para adaptarse a un ambiente hipóxico y ser resistentes a la radiación y la quimioterapia. Las vías que inducen a la hipoxia tienen numerosos pasos que pueden ser excelentes blancos en el tratamiento del cáncer. La rapamicina es un agente que actúa a través de este mecanismo.
La mayoría de los CCR son del tipo de células claras que se caracterizan por una mutación del gen VHL. El gen VHL es un gen supresor de tumores y un estabilizador del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Dado que el CCR de células claras es un tumor altamente vascularizado, la administración de inhibidores de la angiogénesis como la thalidomida, se está empleando en estudios de fase III.
En conclusión, el terreno del CCR está creciendo rápidamente hacia una verdadera revolución de marcadores moleculares y tratamientos basados sobre blancos moleculares para el CCR que permitirán seleccionar al paciente según el tipo de tratamiento que más le convenga. En los próximos años es probable que mejore significativamente el pronóstico del CCR.
Aspectos destacados
٭ ¿Qué se conocía del tema?
- El CCR sigue siendo un tumor maligno de elevada mortalidad con muy baja supervivencia a los 5 años si al momento del diagnóstico existen metástasis ganglionares o distales.
٭¿Qué aporta el estudio?
- Se han efectuado modificaciones en los estadios del tamaño y grado de invasión del CCR para una mejor aplicación de la conducta terapéutica.
- Está en franco crecimiento la tendencia a efectuar la resección del tumor preservando el riñón. Esta técnica estaría particularmente indicada en el estadio T1a o sea tumor limitado al riñón que no supera los 4 cm de diámetro. Es en parte debido a esta técnica que el estadio T1 se dividió en los subgrupos a y b.
- Han surgido nuevos marcadores de pronóstico tumoral como el CA-IX.
- Están en pleno desarrollo estrategias enfocadas a los blancos moleculares, especialmente las que actúan sobre las vías que permiten la adaptación del CCR a la hipoxia. ٭
¿Cómo se vincula a la práctica?
- Los avances sobre marcadores tumorales y las moléculas blanco, así como las nuevas modificaciones en la clasificación del estadio del CCR conducen hacia un tratamiento individualizado y más efectivo de este tipo de cáncer.