Desarrollo
El término "sindromes paraneoplásicos" se refiere a los síntomas o signos causados por el daño de órganos o tejidos alejados del sitio de un cáncer o sus metástasis. Los sindromes paraneoplásicos pueden afectar a la mayoría de los órganos y tejidos. Los ejemplos más conocidos son la caquexia cancerosa, la hipercalcemia, el sindrome de Cushing y el sindrome de Trousseau. La mayoría de esos sindromes paraneoplásicos ocurre debido a que el tumor segrega sustancias que mimetizan a las hormonas normales o interfiere con las proteínas circulantes. Uno pocos trastornos neurológicos paraneoplásicos están causados por mecanismos similares (por ej., la miopatía carcinoide y la encefalopatía). Sin embargo, dicen los autores, la mayoría o la totalidad de los trastornos neurológicos está mediada por procesos inmunes. (Los autores no consideran que el daño del sistema nervioso producido por las coagulopatías inducidas por cáncer o infecciones oportunistas sean un trastorno paraneoplásico). Los trastornos neurológicos paraneoplásicos suelen ser asintomáticos y a veces ocultos pero son la clase de síntomas que motivan la consulta del paciente. La combinación de tumores indolentes o discapacidad neurológica grave indica la existencia de inmunidad antitumoral junto con la degeneración cerebral autoinmune.
Esta revisión describe los trastornos neurológicos paraneoplásicos a los que se considera mediados por inmunidad y se debate sobre el conocimiento actual de sus mecanismos.
Cuadros clínicos
Los trastornos neurológicos paraneoplásicos pueden afectar a muchas partes del sistema nervioso, algunas de las cuales solo afectan un área sola (por ej., encefalitis límbica) o un solo tipo de células (por ej., células de Purkinje cerebelosas). En otros casos, están comprometidos varios niveles del sistema nervioso (por ej., encefalomielorradiculitis).
Sindromes paraneoplásicos del sistema nervioso
La mayoría de los sindromes paraneoplásicos sintomáticos son raros, alrededor del 0,01% de los pacientes con cáncer. Las excepciones son el sindrome miasténico de Lambert-Eaton, que afecta a cerca del 3% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, la miastenia gravis, que afecta a un 15% de los pacientes con timoma y, la neuropatía periférica desmielinizante, la cual afecta a alrededor del 50% de los pacientes con una forma rara osteoesclerótica del plasmacitoma (sindrome constituido por polineuropatía, vísceromegalia, endocrinopatía, proteína M y, alteraciones cutáneas). Los estudios clínicos y electrofisiológicos de los pacientes con cáncer, en particular el cáncer de pulmón de células pequeñas, suelen revelar debilidad muscular proximal o conducción retardada de los nervios periféricos en los pacientes asintomáticos. Todavía no ha quedado establecido si estos trastornos neurológicos son paraneoplásicos verdaderos o no.
Los síntomas y signos de los sindrome paraneoplásicos son diversos, pero tienen ciertas características comunes. Los trastornos neurológicos aparecen antes del diagnóstico de cáncer. En muchos casos, el diagnóstico inicial de cáncer es difícil y el tumor tarda meses o años en ponerse en evidencia, luego del sindrome neurológico. Para localizar el cáncer oculto, el mejor método de screening es la tomografía por emisión de positrones de todo el cuerpo. Aunque el tumor puede ser indolente, la enfermedad neurológica suele desarrollarse con rapidez en días o meses. Los trastornos neurológicos paraneoplásicos son muchas veces graves, discapacitantes y a veces letales.
El examen del líquido cefalorraquídeo revela pleocitosis leve (30 a 40 leucocitos/mm3), una elevación leve del nivel proteico (50 a 100 mg/dL) e IgG elevada. La pleocitosis suele aparecer al principio de la enfermedad y desaparece en varias semanas o meses. Sin embargo, el nivel elevado de IgG persiste. El análisis de las células del líquido cefalorraquídeo en los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica mediante la identificación de las células activadas por fluorescencia ha revelado que el tipo celular predominante (más del 75%) es el de las células T, con componente pequeño (menos del 10%) de células B y células "killer" naturales.
Anticuerpos
Desde el punto de vista diagnóstico, lo más importante en los sindromes paraneoplásicos es la presencia de anticuerpos en el suero (y el líquido cefalorraquídeo) que reaccionan con el sistema nervioso y el cáncer subyacente. La identificación de esos anticuerpos y sus antígenos neurales blanco ha permitido un avance muy importante en el diagnóstico precoz y el concepto de que los trastornos neurológicos paraneoplásicos tienen una base inmunológica.
Aunque hay una gran superposición, dicen los autores, cada uno de esos anticuerpos se asocia con un espectro reducido de sindromes clínicos y un subgrupo restringido de cánceres. Los anticuerpos, algunos de los cuales se denominan usando las primeras dos letras del nombre del paciente índice, son altamente específicos para identificar al paciente con trastorno neurológico que presenta un sindrome paraneoplásico. Estos anticuerpos también indican el sitio de localización del cáncer. Por ejemplo, los autores sostienen que la presencia de los anticuerpos anti-Yo en el suero de una mujer con síntomas cerebelosos es concluyente para diagnosticar la degeneración cerebelosa paraneoplásica y el cáncer ginecológico, usualmente ovárico. Por desgracia, no todos los pacientes con sindromes paraneoplásicos tienen anticuerpos identificables en el suero.
Antígenos
En la mayoría de los casos de sindromes paraneoplásicos asociados con anticuerpos, el antígeno ha sido identificado y el gen que codifica el antígeno ha sido clonado y secuenciado. Algunos de esos antígenos son expresados por todos los tumores de un determinado tipo histológico, siempre que el paciente tenga una respuesta inmune contra ellos. Otros tumores raramente expresan tales antígenos, a menos que el cáncer cause un trastorno neurológico paraneoplásico. La imposibilidad de encontrar el antígeno en el cáncer de un paciente con anticuerpos paraneoplásicos debe pronto hacer iniciar la búsqueda de un cáncer secundario.
En la actualidad, se cree que la mayoría o todos los trastornos neurológicos paraneoplásicos están mediados por la inmunidad. El mecanismo comprende la expresión ectópica de un antígeno por el tumor, expresado con exclusividad en el sistema nervioso. Algunos de esos antígenos, llamados onconeurales, también se expresan en el testículo normal, un órgano que, al igual que el cerebro, es un sitio inmunológicamente particular. El antígeno tumoral es idéntico al antígeno neural, pero por razones que se desconocen, el sistema inmune lo identifica como extraño y genera una respuesta inmunológica. La respuesta inmunológica controla el crecimiento del cáncer y, en algunos casos, puede detenerlo. Sin embargo, los anticuerpos y las células T citotóxicas que son específicas para el antígeno tumoral no son una causa suficiente para originar una enfermedad neurológica a menos que atraviesen la barrera hematoencefálica y reaccionen con las neuronas que expresan el antígeno onconeural.
Inmunidad tumoral en los sindromes paraneoplásicos
El tumor
Los antígenos onconeurales se hallan en el tumor de todos los pacientes con trastornos neurológicos paraneoplásicos que presentan anticuerpos, y también en muchos pacientes con otro tipo de patologías. Además, los genes de esos antígenos no sufren mutaciones en las células tumorales. Por lo tanto, los sindromes neurológicos paraneoplásicos no pueden ser atribuidos a la infrecuencia de la expresión de antígenos importantes o de mutaciones de los genes que codifican esos antígenos.
El tumor suele estar oculto y es habitual que los trastornos neurológicos precedan al diagnóstico del tumor. Como ejemplo, los autores señalan que los pacientes con un sindrome paraneoplásico Hu tienen un cáncer de pulmón de células pequeñas limitadas a un nódulo único, a pesar de que la mayoría de ese tipo de cánceres (alrededor del 60%) ya tienen muchas metástasis en el momento del diagnóstico. En muy pocos casos, los sindromes paraneoplásicos bien definidos pueden seguir a la identificación y aun al tratamiento del tumor, y pueden a veces anticipar una recaída.
Los cuadros histológicos de los tumores en los trastornos neurológicos paraneoplásicos no difieren de los de otros tumores, excepto que los tumores pueden estar muy infiltrados con células inflamatorias. Muchas publicaciones indican que los pacientes con trastornos neurológicos paraneoplásicos tienen mejor pronóstico que los pacientes con tumores histológicamente idénticos pero que no están asociados con trastornos neurológicos paraneoplásicos. El mejor pronóstico no depende solo del diagnóstico precoz del cáncer sino de la enfermedad neurológica que induce a la búsqueda del cáncer. Los pacientes con títulos bajos de anticuerpos anti-Hu pero sin trastornos neurológicos paraneoplásicos también tienen cáncer de pulmón de células pequeñas más limitado que los que no son portadores de anticuerpos.
El sistema nervioso
La presencia de células T citotóxicas antígeno específicas en los trastornos neurológicos paraneoplásicos fue claramente documentada después de haber comprobado que un paciente con degeneración cerebelosa paraneoplásica y anticuerpos anti-Yo tenía células T activadas en la sangre, capaces de lisar las células blanco presentadoras del antígeno Yo (también denominado cdr2) in vitro. Estudios posteriores de pacientes con enfermedades crónicas y degeneración cerebelosa paraneoplásica han usado células autólogas presentadoras de antígeno (células dendríticas) para reactivar las respuestas al antígeno cdr2 en las células T citotóxicas de memoria. Estas respuestas reactivadas han sido identificadas en todos los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica cuyas células T fueron estudiadas para este fenómeno. Estos estudios han sido complementados por los informes de un repertorio de células T de cadena Vß en pacientes con sindrome Hu (Vß es una de las dos cadenas Vß y Va del receptor de células T). En conjunto, la evidencia indica que las respuestas de las células T tienen un papel importante en los trastornos neurológicos paraneoplásicos.
En los trastornos neurológicos paraneoplásicos, los anticuerpos reaccionan con la porción del sistema nervioso responsable de los síntomas clínicos, por ejemplo, los anticuerpos anti células de Purkinje aparecen en los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica. En muchos casos, dicen los autores, la reacción es más difusa que los hallazgos clínicos. En los trastornos neurológicos paraneoplásicos que afectan al cerebro, el título de anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo relativamente elevado (relativo al total de IgG) indica que el anticuerpo es sintetizado dentro del cerebro, quizás por células B específicas que han atravesado la barrera hematoencefálica.
Anticuerpos y células T citotóxicas
El papel relativo de la inmunidad humoral (anticuerpos) y celular (células T) en los trastornos neurológicos paraneoplásicos se desconoce, sobre todo por el hecho que los diferentes tipos pueden tener mecanismos subyacentes diferentes. Cuando los antígenos blanco son los receptores de las células de superficie, como en el sindrome miasténico de Lambert-Eaton, la miastenia gravis, y una forma rara de degeneración cerebelosa paraneoplásica, los anticuerpos parecen tener un papel predominante.
Temas no resueltos
Modelos de experimentación en animales
Los autores enumeran los temas que todavía no tienen respuesta a partir de la investigación científica. Los estudios en animales no han podido reproducir los sindromes neurológicos paraneoplásicos, quizá debido a que muchos de ellos estuvieron dedicados a los anticuerpos antineuronales, mientras que los estudios en los seres humanos han comprendido un componente celular importante en la respuesta inmune en varios sindrome neurológicos paraneoplásicos. En un trabajo, los animales inmunizados con el DNA correspondiente al antígeno Hu estaban protegidos contra la inoculación posterior del tumor, pero la importancia de este trabajo, comparado con muchos informes similares en los cuales la protección fue inducida en los modelos animales de tumores no se asoció con trastornos neurológicos paraneoplásicos, es incierto.
Protección contra el tumor
Se desconoce si en los trastornos neurológicos paraneoplásicos la respuesta inmune antitumoral inducida por la terapéutica puede ocurrir sin dañar el sistema nervioso. En el modelo actual de trastornos neurológicos paraneoplásicos, la apoptosis de las células tumorales dispara una respuesta inmune antitumoral. En efecto, se ha demostrado que las células tumorales apoptósicas de los trastornos neurológicos paraneoplásicos son un medio potente de activación de las células T específicas del tumor. Estas células T killer despertarían un circuito de retroalimentación induciendo la apoptosis y amplificando la respuesta inmune antitumoral. Estas observaciones indican que el conocimiento de los mecanismos que estimulan las respuestas inmunes tumorales efectivas en los pacientes con trastornos neurológicos paraneoplásicos pueden tener un papel importante en el desarrollo de abordajes exitosos a través de la inmunoterapia tumoral.
Otro factor que se interpone en el conocimiento de la degeneración neuronal en los trastornos neurológicos paraneoplásicos es que los cuadros anatomopatológicos son muy variados. Por ejemplo, dicen los autores, en la degeneración cerebelosa paraneoplásica, existe una pérdida total de las células de Purkinje del cerebelo, con modificaciones escasas o nulas en el sistema nervioso y sin infiltrados inflamatorios identificables dentro del cerebelo mismo. Por el contrario, agregan, en la encefalomielitis paraneoplásica no solo hay destrucción difusa de las neuronas, incluyendo las células de Purkinje, sino también una inflamación marcada dentro del sistema nervioso central y depósitos intraneuronales de anticuerpos.
En algunos pacientes con sindrome paraneoplásicos, en particular el opsoclonus-mioclonus, la autopsia puede mostrar un cerebro completamente normal, aun cuando los cortes seriados pasan por el sitio de las neuronas afectadas, a las cuales se las considera responsables del opsoclonus. En el sindrome miasténico de Lambert-Eaton, el microscopio electrónico revela la unión de los anticuerpos en los canales de calcio sensibles al voltaje, en la unión neuromuscular, lo cual interrumpe los sitios activos. Por lo tanto, acotan los autores, aunque los sindrome paraneoplásicos que comprometen el sistema nervioso puede tener una mediación inmunológica, el sitio del daño y el mecanismo exacto pueden variar entre un sindrome y otro, lo que hace difícil su comprensión.
En los trastornos neurológicos paraneoplásicos del sistema nervioso central, donde la mayor parte de los antígenos blanco conocidos son proteínas intracelulares, los modelos animales no han brindado evidencia de que los anticuerpos tengan un papel en la patogenia. El hecho de haberse documentado la expresión de las moléculas presentadoras de antígeno de las clases I y II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en las neuronas avala la posibilidad de que las células T reconozcan al antígeno intracelular presentado a ellas como un complejo péptido MHC y por lo tanto, letal para las neuronas. La identificación de las células T antígeno específicas en el sistema nervioso central avalaría esta hipótesis, como en el modelo animal, en el cual las células T antígeno específicas mediaban la degeneración neuronal.
Tratamiento
Debido a que se considera que los sindromes paraneoplásicos están mediados por el sistema inmune, se han utilizado dos tratamientos: la eliminación de la fuente del antígeno mediante el tratamiento del tumor subyacente y, la supresión de la respuesta inmune. Para muchos sindromes paraneoplásicos, el único tratamiento efectivo es el primer enfoque. En el sindrome miasténico de Lambert-Eaton y la miastenia gravis, suele ser eficaz el intercambio plasmático o la inmunoglobulina intravenosa, con lo cual se suprime la respuesta inmune. Si la enfermedad está mediada por las células T, como se sospecha en muchos trastornos del sistema nervioso central, como la degeneración cerebelosa paraneoplásica con anticuerpos anti-Yo o la encefalomielitis con anticuerpos anti-Hu, pueden usarse fármacos como el tacrolimus o el mofetil micofenolato. Debido a que la patogenia de muchos trastornos paraneoplásicos se desconoce y la inmunidad humoral y celular pueden intervenir en el mecanismo patológico, puede ser apropiado suprimir ambas ramas del sistema inmune.
No existen protocolos para el tratamiento de la mayoría de los sindromes paraneoplásicos, pero si la condición del paciente es muy mala, el médico suele usar una combinación de ambos tratamientos: intercambio plasmático o inmunoglobulina intravenosa y agentes inmunosupresores, como los corticosteroides, la ciclofosfamida o el tacrolimus.
Ante la carencia de protocolos para el tratamiento inmunosupresor, los autores informan la modalidad utilizada por Keime-Guibert y colaboradores y la usada por ellos mismos. En cuanto a la primera, se administra 0,5 g/kg/día de inmunoglobulina iv. durante 5 días, más 1 g/día de metilprednisolona iv. durante 3 días y, 600 mg/m2 de superficie corporal de ciclofosfamida iv., de 1 a 4 días. Si hay mejoría o estabilidad, puede repetirse tres veces con intervalos de 3 semanas. Con tacrolimus hay menos experiencia. Al respecto, los autores utilizan 0,15 mg/kg/día de tacrolimus, durante 14 días, seguido por 0,3 mg/kg/día durante 7 días. Este régimen disminuyó el número de células T activadas en el líquido cefalorraquídeo pero no tuvo un efecto importante sobre la evolución clínica.
La inmunoterapia no es efectiva para la mayoría de los sindrome paraneoplásicos. Sin embargo, dicen los autores, hay informes de casos aislados que describen respuesta a varias intervenciones inmunoterapéuticas, lo que en las situaciones desesperadas anima a los médicos a combinar la inmunoterapia con el tratamiento oncológico.
Pronóstico
Algunos trastornos, como el sindrome miasténico de Lambert-Eaton y la miastenia grave, responden bien a la inmunosupresión y, por consiguiente, al tratamiento del tumor subyacente. La neuropatía periférica asociada con el mieloma osteoesclerótico suele resolverse cuando el tumor es tratado con radioterapia. Algunos trastornos, como la opsoclonus-mioclonus en los adultos, pueden responder al tratamiento del tumor subyacente, la inmunosupresión o ambos, o pueden resolverse espontáneamente. En muchos casos, no se sabe bien si el sindrome paraneoplásico se resuelve en forma espontánea o en respuesta al tratamiento. Los trastornos que afectan al sistema nervioso central, como la encefalomielitis asociada con el cáncer o la degeneración cerebelosa paraneoplásica, suelen responden muy poco al tratamiento, aunque pueden estabilizarse cuando el tumor subyacente recibe tratamiento.
La razón de la diferencia en los pronósticos probablemente se deba a la patología subyacente. El sindrome miasténico de Lambert-Eaton y la miastenia grave son enfermedades de la unión neuromuscular, las cuales pueden recuperar su función una vez que el agente causal a desaparecido, porque no hay pérdida de la neurona madre. Los trastornos como la degeneración cerebelosa paraneoplásica suelen asociarse con pérdida de neuronas, y debido a que evolucionan en forma subaguda, con retraso del tratamiento, las neuronas mueren, lo que hace imposible la recuperación. Es posible que algunos trastornos del sistema nervioso central como el opsoclonus-mioclonus no sufran la pérdida celular y, de ese modo, no presentan cuadros patológicos identificables. Por lo tanto, dicen los autores, los pacientes que sufren estos trastornos tienen posibilidad de recuperación.
Un interrogante importante para los responsables del estudio es si el tratamiento inmunosupresor del sindrome paraneoplásico estimula el crecimiento del tumor, pero no han hallado evidencia publicada al respecto. Los autores finalizan afirmando que la mayoría de los informes que describen la falta de respuesta del sindrome paraneoplásico a la inmunosupresión no hablan de la exacerbación del tumor.