Tumores neuroendocrinos del páncreas

 Rev Méd Chile 2004; 132: 627-634

_Los tumores neuroendocrinos del páncreas son de baja incidencia. En Norteamérica se diagnostican alrededor de 2.500 casos por año¹. Se desarrollan desde las células de los islotes de Langerhans. Tanto los funcionantes como los no funcionantes son embriológica e histológicamente idénticos y sólo difieren en su capacidad para producir hormonas².

Un número importante de ellos se malignizan, dan metástasis en el hígado y pueden incluso llevar a la muerte. Sin embargo, algunos como los no funcionantes malignos, tienen mejor pronóstico si se comparan con el adenocarcinoma pancreático³.

Un estudio comparativo del comportamiento de los tumores funcionantes y de los no funcionantes, no demuestra diferencia significativa en cuanto a incidencia de metástasis, índice de resecabilidad y tiempo de sobrevida libre de enfermedad⁴.

La ultrasonografía laparoscópica y la ultrasonografía intraoperatoria son de gran ayuda para localizar tumores pequeños no palpables⁵.

Actualmente, la cirugía es el único tratamiento curativo con sobrevida prolongada, siempre que se detecten tumores pequeños⁶. Si hay metástasis,se requieren otras terapias, dependientes de la rapidez de crecimiento tumoral y de la magnitud del trastorno hormonal. La quimioterapia actual no es muy exitosa⁷.

TUMORES FUNCIONANTES

Son secretores de uno o más péptidos activos. Hay una gran variedad de ellos: insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, VIPoma (VIP= vasoactive intestinal peptide), somatostatinoma y ACTHoma (ACTH: Adrenocorticotropic hormone). Varios pueden ser tratados exitosamente mediante cirugía⁸. También hay tumores funcionantes asociados al síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN-1) y a la enfermedad de von Hippel-Lindau.

Insulinoma. Tumor originado principalmente de las células pancreáticas en islote. Produce insulina en exceso. Tiene baja incidencia (4/1 millón de personas al año), pero es el tumor pancreático endocrino funcionante más frecuente (50 a 60%). Generalmente benigno de 2 cm de diámetro. Los malignos (5 a 10%) suelen ser mayores de 2,5 cm⁹. Son múltiples (10%), especialmente en pacientes con MEN 1. Habitualmente se presenta en la quinta y sexta década de la vida y más en mujeres que en hombres (2:1).

Cuadro clínico. Caracterizado por hipoglicemia del ayuno, secundaria a la continua secreción de insulina. Los síntomas neurológicos son los más característicos: visión borrosa, diplopía, amnesia, confusión, pérdida transitoria del conocimiento, coma en los casos más graves y daño neurológico permanente en hipoglicemias prolongadas. También hay signología por liberación de catecolaminas: ansiedad, temblor, sudoración, náuseas y palpitaciones. El diagnóstico puede ser tardío, por sintomatología mínima o por predominio de la signología neurológica¹⁰.

Diagnóstico. Actualmente, el diagnóstico se confirma por la asociación de hipoglicemia e hiperinsulinismo. Se realiza la prueba de ayuno controlado de 48 h o de 72 h: en ayuno total se mide la glicemia, insulinemia, péptido C y sulfonilurea. El ayuno termina, generalmente antes de las 48 h, cuando aparecen los signos de hipoglicemia. La prueba es positiva cuando la insulinemia es mayor de 6 mU/mL y la hipoglicemia es menor de 45 a 50 mg/dL¹¹. Además está aumentado el péptido C (derivado de la proinsulina) sobre 0,2 nmol/L y no se detecta sulfonilurea. Es muy importante la disociación de los niveles plasmáticos de insulina y glucosa. No es posible afirmar la presencia de insulinoma si la hipoglicemia alcanzada por el ayuno no se acompaña de hiperinsulinemia. Es necesario descartar las múltiples causas de hipoglicemia⁹.

Para localizar el insulinoma se emplea ultrasonografía, tomografía, resonancia nuclear y endosonografía¹². Durante la exploración quirúrgica se recurre a la palpación del páncreas, ultrasonografía intraoperatoria y pruebas especiales, como la determinación de insulina en sangre de venas hepáticas después de inyección intraarterial de calcio.

Los insulinomas no localizados por imagenología preoperatoria, entre 90 y 100% son detectados por exploración o ultrasonografía intraoperatorias^13,14.

Tratamiento. Es esencialmente quirúrgico. Primero se ubica el insulinoma mediante exposición completa del páncreas, logrando así su visualización, palpación y exploración ultrasonográfica. La modalidad y magnitud de la resección dependen de la localización, tamaño y relación del tumor con estructuras vecinas como vena porta, vasos esplénicos o conducto pancreático. La intervención quirúrgica más utilizada es la enucleación del insulinoma.

La extirpación completa del tumor determina normalización de la glicemia e incluso tendencia a elevarse durante los primeros días. La persistencia de la hipoglicemia indica resección incompleta.

La experiencia nacional y extranjera muestran importante morbilidad. Veintisiete casos operados en la Universidad de Hong-Kong presentaron 33% de morbilidad y 0% de mortalidad en casos benignos¹⁵.

Cirugía con resección de mayor cantidad de tejido pancreático sólo se recomienda en las siguientes situaciones: tumores mayores de 2,5 cm (más malignos), compromiso del conducto pancreático y en insulinomas múltiples asociados al síndrome de MEN 1. Según la ubicación, se realiza pancreatoduodenectomía o pancreatectomía distal. Si en el preoperatorio no se localiza el tumor, no se justifica realizar pancreatectomía distal a ciegas porque habitualmente el insulinoma se detecta en el intraoperatorio¹⁶.

Autores holandeses¹⁷ y japoneses¹⁸ emplean ultrasonografía laparoscópica y enucleación por vía laparoscópica, para ubicar y tratar insulinomas.

Se recomienda resecar las metástasis hepáticas, si técnicamente es posible. Para las metástasis hepáticas irresecables, aconsejan quimioembolización arterial paliativa más resección del tumor primario¹⁹.

En Chile hay publicados 35 casos de insulinoma tratados mediante enucleación y resección pancreática. Los últimos 13 casos fueron publicados en los años 1997 y 2000. En ellos se realizaron 5 enucleaciones, 7 pancreatectomías distales y 1 pancreatoduodenectomía, con la siguiente morbilidad: 1 fístula biliar en el enfermo tratado mediante pancreatoduodenectomía, 2 fístulas pancreáticas de bajo débito y una fístula pancreática con colección intraabdominal que requirió reexploración quirúrgica. Todos los pacientes alcanzaron normoglicemia postoperatoria^20-22.

En el Servicio de Cirugía del Hospital Regional de Temuco entre 1990 y 1998 se operaron 4 pacientes con insulinoma benigno. Todos se diagnosticaron por el cuadro clínico y la prueba del ayuno de 72 h. Uno estaba en el proceso uncinado y los otros 3 en el cuerpo del páncreas. La ultrasonografía intraoperatoria ayudó a la ubicación exacta del tumor y descartó otra localización pancreática o metástasis hepáticas. Todos ellos fueron enucleados. Una paciente presentó una pancreatitis postoperatoria de curso grave, que mejoró después de realizar necrosectomía. Todos los pacientes normalizaron la glicemia e insulinemia. En la Figura 1 se visualiza un insulinoma de 1,8 cm del proceso uncinado, tratado por nosotros mediante enucleación.

Figura 1. Insulinoma de 1,8 cm ubicado en proceso uncinado del páncreas tratado mediante enucleación.

Gastrinoma. Es un tumor secretor de gastrina, al igual que el feocromocitoma y algunos tumores ováricos y broncogénicos. No obstante, sólo el gastrinoma es responsable de la gran hipergastrinemia del síndrome de Zollinger-Ellison⁹. De muy baja prevalencia (1 a 4 por 1 millón de habitantes), se presenta entre los 50 y 60 años, más en mujeres que en hombres (3:1). En 40% se localiza en el páncreas y en otro 40% en la pared duodenal. Se asocia al síndrome MEN 1 (20-25%) y entonces, frecuentemente, es maligno¹.

Los gastrinomas primarios del hígado son raros, posiblemente serían localización secundaria de un gastrinoma pancreático o duodenal muy pequeño o involutivo²³.

Cuadro clínico. El dolor abdominal es el síntoma más común y es secundario a úlcera péptica o reflujo gastroesofágico por hipergastrinemia. El 75% de estas úlceras se ubican en la primera porción duodenal. Otro síntoma es la diarrea, provocada por exceso de ácido que no alcanza a reabsorberse en el intestino delgado. Pueden también haber manifestaciones de hipergastrinemia acentuada: hemorragia digestiva, síndrome pilórico, perforación de úlcera péptica, hallazgo de úlceras en sitios inhabituales como el yeyuno proximal o ausencia de respuesta a los inhibidores de la secreción ácida. Tardíamente aparece caquexia y sintomatología propia del crecimiento tumoral.

Diagnóstico. Está dado por el cuadro clínico y los siguientes análisis:

1. Gastrinemia elevada más hipersecreción ácida en el ayuno.

2. Aumento de 200 pg/mL o más de gastrina sobre su nivel basal, posterior a la inyección de un bolo de secretina.

3. Prueba positiva de infusión cálcica: gastrina aumenta 395 pg/mL después de la infusión de calcio⁹. Es una buena prueba diagnóstica complementaria, especialmente cuando las otras son dudosas²⁴.

La imagenología permite ubicar con gran exactitud gastrinomas menores de 1 cm de la pared duodenal. Primero se realiza cintigrafía de receptores de somatostatina para visualizar el tumor y posibles metástasis hepáticas y óseas. Se continúa con radiología contrastada del duodeno y endosonografía²⁵. Una serie norteamericana demostró la gran efectividad de la endotes con síndrome de Zollinger-Ellison, se encontró que la úlcera péptica es el diagnóstico diferencial más frecuente (71%) y en 7%, respectivamente, el reflujo gastroesofágico y la diarrea idiopática crónica²⁷. sonografía²⁶.

En otra serie de 265 pacien

Tratamiento. Habitualmente se emplean inhibidores de la bomba de protones. El pantoprazol oral (40 a 160 mg/día) o intravenoso (160 a 240 mg/día) logran controlar el síndrome de Zollinger-Ellison^28,29.

La cirugía es controversial. Algunos autores privilegian la terapia con inhibidores de la secreción ácida y otros la cirugía para evitar la diseminación tumoral que es la principal causa de mortalidad³⁰. Cirujanos de la Universidad de California aconsejan resecar los gastrinomas de más de 2,5 cm, porque en un alto porcentaje desarrollan metástasis hepáticas³¹.

Los pacientes muy desnutridos por la enfermedad ulcerosa requieren alimentación paraenteral preoperatoria.

Durante la exploración quirúrgica se realiza exposición amplia del páncreas y duodeno para palpar el tumor con facilidad¹. La ultrasonografía intraoperatoria ayuda bastante. La transiluminación duodenal intraoperatoria y la duodenectomía sirven para localizar los gastrinomas duodenales.

Los gastrinomas de la cabeza del páncreas pueden ser resecados mediante enucleación o pancreatoduodenectomía. La proximidad al conducto de Wirsung y la presencia de un tumor grande son indicación de pancreatoduodenectomía³².

En 4 a 7% de los pacientes no se logra ubicar el tumor. En ellos se indica vagotomía supraselectiva y en casos de enfermedad ulcerosa grave, excepcionalmente, se ha efectuado gastrectomía total.

Cuando aparecen metástasis hepáticas y si hay buenas condiciones generales, se indica hepatectomía para lograr mejor sobrevida a largo plazo³³. También se han empleado exitosamente ondas de radiofrecuencia para destruir in situ las metástasis hepáticas³⁴. En pacientes con gastrinoma metastásico diseminado, el uso de octreótido por largo tiempo ha demostrado ser más eficaz que el empleo de la quimioterapia tradicional³⁵. También se han publicado casos tratados con trasplante hepático⁹.

Los gastrinomas asociados al síndrome MEN 1 preferentemente se tratan médicamente porque son habitualmente múltiples y malignos. La cirugía sólo se indica cuando el tumor tiene más de 3 cm¹.

Somatostatinoma. Es un tumor generalmente maligno y extremadamente raro con sólo 200 casos publicados³⁶. Es hipersecretor de somatostatina y en 10% secreta otras hormonas (gastrina, calcitonina, polipéptido intestinal vasoactivo, glucagón, insulina y ACTH). En 50% está en la cabeza del páncreas y, al momento de la cirugía, habitualmente tiene más de 5 cm, con metástasis hepáticas y ganglionares regionales. También se ubica en el duodeno, ampolla de Vater, conducto cístico y yeyuno.

Infrecuentemente aparece un síndrome caracterizado por diabetes mellitus, colelitiasis, esteatorrea e hipoclorhidria. La sintomatología es secundaria al crecimiento tumoral: dolor abdominal, baja de peso y trastornos digestivos poco definidos. Si la localización es extrapancreática, la clínica puede variar: ictericia si está en la ampolla de Vater o el conducto cístico y hemorragia digestiva u obstrucción intestinal si el tumor es de duodeno o yeyuno. Puede asociarse a la neurofibromatosis de von Recklinghausen y entonces, inicialmente se diagnostica feocromocitoma³⁶.

Hay elevación de la somatostatina plasmática, pero habitualmente se diagnostica por exploración quirúrgica. La tomografía y resonancia magnética tienen una sensibilidad de más de 95% para los somatostatinomas pancreáticos mayores de 2 cm. También se utiliza la endosonografía y la cintigrafía con Indium¹¹¹ para detectar receptores de somatostatina³⁶.

La cirugía es la terapia de elección. La sobrevida a 5 años en ausencia de metástasis es de 100% y de 40% si hay metástasis ganglionares o hepáticas.

VIPoma. Tumor de baja incidencia, ubicado preferentemente en el páncreas. Es hipersecretor de polipéptido intestinal vasoactivo, el cual provoca el síndrome de Verner-Morrison o «cólera pancreática»: diarrea hipersecretora, rubicundez, hipokalemia y aclorhidria⁹.

Se diagnostica cuando hay un tumor pancreático de varios centímetros, presencia de diarrea acuosa profusa (2 a 3 litros/día) y elevación del polipéptido vasoactivo intestinal⁹.

El tratamiento comienza con reposición hidroelectrolítica y bloqueo de la hiperfunción hormonal mediante octreótido. La terapia definitiva es la cirugía y la modalidad de resección depende de la localización del tumor. Recientemente, se realiza enucleaciones y pancreatectomías distales laparoscópicas, en pacientes portadores de diferentes tipos de tumores neuroendocrinos incluidos los VIPomas³⁷.

Glucagonoma. Tumor generalmente maligno que produce aumento del glucagón secretado por las células alfa en islotes. De incidencia muy baja, con alrededor de 200 casos publicados³⁸.

Entre los cincuenta y setenta años se manifiesta con diabetes mellitus, tromboembolismo y eritema necrolítico migratorio muy pruriginoso. Además hay glositis y trastornos neuropsiquiátricos como ataxia, hiperreflexia, depresión, psicosis, demencia e incontinencia esfinteriana. El tumor puede dar metástasis ganglionares, hepáticas, óseas, suprarrenales y pulmonares³⁸.

El diagnóstico se sospecha por la clínica y se confirma por el valor elevado de glucagón plasmático (>1.000 pg/mL). También puede detectarse hipoalbuminemia, hipoaminoacidemia, anemia e hipocolesterolemia. La tomografía visualiza tumores de varios centímetros ubicados especialmente en el cuerpo del páncreas.

El tratamiento ideal es la cirugía. Según su tamaño se efectúa enucleación, pancreatectomía distal con preservación esplénica o pancreatoduodenectomía. El octreótido u otros análogos de la somatostatina sirven para frenar la hipersecreción hormonal. El tromboembolismo pulmonar se previene con implante de un filtro en la vena cava inferior. En pacientes con metástasis hepáticas, a pesar de ser controversial, se ha realizado trasplante hepático más resección del tumor primario³⁹.

ACTHoma. Los tumores de células en islotes secretores de ACTH sólo se encuentran en el páncreas. Son de crecimiento rápido y precozmente presentan metástasis. Se produce una forma muy virulenta de síndrome de Cushing y por la producción agregada de gastrina, pueden desarrollar síndrome de Zollinger-Ellison. En general son de mal pronóstico, porque no responden a la terapia sistémica y el empleo de octreótido más ketoconazol es sólo paliativo⁹.

Neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Este síndrome de baja prevalencia (0,02 a 0,2 por 10.000), es provocado por un trastorno genético familiar autosómico dominante, con mutación de un gen oncosupresor localizado en el cromosoma 11q. Hay hiperplasia o adenoma de las paratiroides (90%), tumores endocrinos pancreatoduodenales (30 a 80%) y en alrededor de 33%, adenoma de la pituitaria, tumores adrenocorticales secretores o tumores no funcionantes. Se presenta entre los 20 a 40 años de edad, con igual frecuencia en ambos sexos⁹.

Clínicamente, la enfermedad se manifiesta por: síndrome de Zollinger-Ellison secundario a la hipergastrinemia, hipoglicemia determinada por el insulinoma y otros síntomas dados por el crecimiento local de tumores no funcionantes.

El hiperparatiroidismo, generalmente, da sus manifestaciones entre los 30 y 40 años de edad: nefrolitiasis, osteoartralgias, dolores abdominales, fatiga muscular y trastornos neuropsiquiátricos. Los niveles de calcio y hormona paratiroídea están elevados.

La mejor prueba para diagnosticar tumores endocrinos del páncreas en pacientes con sospecha de MEN 1, es la medición de polipéptido pancreático y gastrina al doble de sus valores normales después de un desayuno abundante en carbohidratos y reducido en proteínas⁹. Para visualizar el tumor se emplea la tomografía helicoidal, endosonografía, cintigrafía de receptores de somatostatina y resonancia magnética. La funcionalidad del o los tumores se demuestra con la determinación de insulina en ayuno de 48 a 72 h, test de secretina y de atropina.

El tratamiento busca el control de la hipersecreción ácida gástrica mediante inhibidores de la secreción ácida. En algunos centros recomiendan la cirugía cuando los tumores alcanzan 3 cm de diámetro por el mayor riesgo de malignidad. Según la ubicación y el tamaño del tumor hay varias opciones: enucleación, resección de la submucosa duodenal si los tumores se ubican preferentemente en el duodeno, pancreatectomía parcial o pancreatoduodenectomía. Sin embargo, ya puede haber desarrollo de metástasis, como se mostró en una serie de 21 pacientes operados con 33% de metástasis linfáticas regionales⁴⁰. Por este motivo, algunos autores recomiendan una conducta quirúrgica más agresiva.

La paratiroidectomía se indica cuando aparece el hiperparatiroidismo, con lo cual disminuye la calcemia y como ésta estimula la producción de gastrina, en muchas oportunidades la paratiroidectomía mejora el Zollinger-Ellison o al menos determina menor consumo de inhibidores de la secreción ácida⁹.

TUMORES NO FUNCIONANTES

Representan entre 35 y 50% de los tumores neuroendocrinos del páncreas, se diagnostican entre la quinta y sexta década de la vida y tienen igual distribución por sexo. En el 50% se ubican en la cabeza, proceso uncinado y cuello del páncreas⁴¹. Son de crecimiento lento y detectados cuando alcanzan gran tamaño, con infiltración de órganos vecinos más desarrollo de metástasis hepáticas y ganglionares regionales. Tienen producción hormonal muy escasa o son no secretores⁹.

Los pacientes presentan pérdida de peso, dolor abdominal, masa palpable e ictericia. A veces hay complicaciones como hemorragia digestiva masiva por erosión del tubo digestivo o vasos retroperitoneales. Los tumores son visualizados por tomografía helicoidal y resonancia magnética. Es importante diferenciarlos del adenocarcinoma ductal y otros tumores mucinoso quísticos del páncreas⁹. El Ppoma (productor de polipéptido pancreático) es el tumor no funcionante más frecuente.

La cirugía es el tratamiento de elección. Por el gran tamaño del tumor se indica resección extensa, más linfadenectomía regional, para disminuir la recurrencia tumoral. Las metástasis hepáticas bien delimitadas deben ser resecadas, incluso, se han realizado trasplantes hepáticos. En pacientes con tumor irresecable se recomienda efectuar derivación gastrointestinal o biliodigestiva. La quimioterapia paliativa (estreptocina y doxorrubicina) muestra buenos resultados⁹. La quimioembolización es otra alternativa para tratar pacientes con metástasis hepáticas irresecables.

TUMORES PANCREÁTICOS FAMILIARES

Enfermedad de von Hippel-Lindau. Es un síndrome neoplásico hereditario causado por mutación de un gen oncosupresor ubicado en la rama corta del cromosoma 3. La incidencia es de 1 en 31.000 a 36.000 nacidos vivos. Existe alto riesgo de desarrollar tumores vasculares del sistema nervioso central y de la retina, carcinoma renal de células ciaras, tumores neuroendocrinos del páncreas, feocromocitoma, tumores saculares endolinfáticos y quistes benignos de variadas localizaciones. Son frecuentes los quistes pancreáticos múltiples, habitualmente asintomáticos, salvo casos aislados con obstrucción duodenal o insuficiencia pancreática.

En familias con historia de von Hippel-Lindau, los tumores se detectan con ultrasonografía o tomografía una vez al año desde los 11 años de edad y tomografía anual después de los 20 años de edad. Idealmente, el diagnóstico debe ser precoz para llegar con la cirugía resectiva antes de la aparición de metástasis. Igualmente deben buscarse otras manifestaciones de la enfermedad. El análisis genético también está dirigido al diagnóstico precoz de los diversos tumores de esta enfermedad.

Los tumores neuroendocrinos pancreáticos generalmente son no secretores y tienen indicación de cirugía resectiva por riesgo elevado de malignidad^42,43.

CONCLUSIÓN

Aun cuando los diferentes tumores neuroendocrinos del páncreas tienen identidad propia, es recomendable seguir una pauta general en su diagnóstico y tratamiento.

1. Primero es necesario precisar cuáles son las alteraciones bioquímicas responsables del síndrome endocrino. Si sospechamos un insulinoma, es mejor iniciar el diagnóstico mediante la prueba de ayuno de 48 ó 72 h y a continuación realizar los procedimientos de localización. No comenzar la búsqueda con una laparotomía exploradora, porque los síntomas de hipoglicemia y tomografía sospechosa de insulinoma, podrían corresponder a otras patologías.

2. Es importante determinar si hay antecedentes familiares de enfermedad porque entonces es frecuente encontrar patología endocrina múltiple, localizaciones fuera del área pancreatoduodenal y malignidad.

3. Según el tipo de tumor, se deben tratar los síndromes hormonales antes de ir a una terapia más definitiva. Así por ejemplo, el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellson con inhibidores de la secreción ácida es actualmente bastante efectivo.

4. La imagenología actual permite localizar tumores pancreáticos neuroendocrinos muy pequeños. En Chile es posible recurrir a tomografía axial computada helicoidal, resonancia nuclear magnética, cintigrafía, endosonografía y ultrasonografía intraoperatoria. Los procedimientos más invasivos como la angiografía, son menos usados.

5. Es necesario bloquear los efectos de la disfunción endocrina en el preoperatorio de los pacientes que van a ser intervenidos, especialmente en los insulinomas y gastrinomas.

6. Aún es controversial indicar cirugía resectiva por potencial malignidad cuando la disfunción endocrina puede mejorar con terapia médica, como ocurre en el gastrinoma.

7. En el síndrome de MEN 1, la indicación y tipo de cirugía a emplear es motivo de controversia. Se determina por la edad, estado del paciente, magnitud del cuadro endocrinológico, riesgo de metástasis o presencia de diseminación durante la exploración quirúrgica. Recientemente, se descubrió el gen del síndrome de MEN 1. Esto permitirá en el futuro ir a la demostración temprana de tumores pequeños y en consecuencia, indicar cirugía más conservadora para preservar la función exocrina y endocrina, especialmente del páncreas⁴⁴.

Tumores neuroendócrinos de páncreas pequeños

 Autor/a: Beane JD, Borrebach JD, Billderback A, Onuma AE, Adam MA, Zureikat AH, Pitt HA Am J Surg 2021; 222(1): 29-34

Introducción

Un número cada vez mayor de pacientes está siendo diagnosticado con tumores pancreáticos neuroendócrinos (TPNE) [1,2].

Se desconoce si este cambio se debe a un aumento verdadero en la incidencia, o es el resultado de los avances en la obtención de imágenes transversales y un acceso amplio a la tomografía computada de alta resolución. Sin embargo, los tumores neuroendocrinos pancreáticos pequeños (< 2 cm) representan un porcentaje en aumento de todos los TPNE diagnosticados [2,3].

Mientras que las lesiones malignas (> 2 cm, > 2 mitosis/HPF (High Power) > 2 índices Ki-67, o con angioinvasión) deben ser resecadas mediante una duodenopancreatectomía (DP) o una pancreatectomía distal (PD), continua el debate en relación con el mejor manejo para los tumores pancreáticos neuroendócrinos pequeños (< 2 cm) de apariencia benigna [4-7].

Aquellos que apoyan la resección quirúrgica formal argumentan que el riesgo de metástasis ganglionares y a distancia, y de recidiva, es significativo y debe ser mitigado con una resección formal [1,8-10]. Por el contrario, aquellos que favorecen la observación afirman que el riesgo de malignidad es bajo y que las complicaciones de la pancreatectomía son altas [11].

Una estrategia alternativa a la resección formal o a la observación es la enucleación con preservación del parénquima [12-14]. Estudios recientes sugieren que la extensión de la cirugía para esas lesiones no se asocia con sobrevida prolongada, y que la enucleación puede estar asociada con una morbilidad operatoria reducida [2,13]. Series pequeñas han comparado los resultados operatorios de la resección con la enucleación, pero algunos reportes son conflictivos [15.18].

Se desconoce si la enucleación es una operación con menor morbilidad y cómo ha cambiado el manejo quirúrgico de esos pacientes con el tiempo. El objetivo de este análisis es reportar patrones de práctica en el manejo quirúrgico y comparar los resultados postoperatorios de la resección y la enucleación de los TPNE pequeños en Norteamérica.

Métodos

> Población de pacientes

Se consultó el American College of Surgeons-National Surgical Quality Improvement Program Procedure-Targeted Pancreatectomy Participant Use File, entre 2014-2017. Los pacientes con TPNE no funcionantes de menos de 2 cm de diámetro y aquellos clasificados como T1 o T2 de acuerdo con el American Joint Committe on Cancer (AJCC), 7º edición, fueron incluidos [21].

Los pacientes con compromiso ganglionar linfático fueron excluidos. Los pacientes de 18 o más años de edad que fueron sometidos a DP fueron identificados utilizando los códigos primarios CPT (Current Procedural Terminology) 48150, 48152, 48153, y 48154.

Aquellos que fueron sometidos a PD fueron identificados utilizando el código primario CPT 48120. Debido a la naturaleza desidentificada de los datos incluidos en los PUF (Participant Use File), este estudio fue considerado exento de revisión por parte del Institutional Review Board del University of Pittsburgh Medical Center.

> Variables y definiciones

Las variables perioperatorias analizadas incluyó al abordaje quirúrgico (esto es, abierto o mínimamente invasivo). El abordaje mínimamente invasivo fue definido estrictamente por intensión de tratar, e incluyó los abordajes laparoscópicos y robóticos. La textura de la glándula pancreática fue comparada, además del tiempo operatorio y las transfusiones perioperatorias.

Los resultados postoperatorios examinados entre las tres cohortes incluyeron: infección del sitio quirúrgico (ISQ: superficial, profunda y de órgano-espacio), dehiscencia de la herida, neumonía, intubación no planificada, dependencia del respirador > 48 horas, tromboembolismo venoso (TEV), insuficiencia renal progresiva o falla renal aguda, infección del tracto urinario, accidente cerebrovascular, paro cardíaco, infarto de miocardio, sepsis o shock séptico, fístula pancreática postoperatoria (FPP), fístula pancreática postoperatoria clínicamente relevante (FPP-CR), vaciamiento gástrico retardado (VGR), drenaje percutáneo, reoperación no planificada, duración de la estadía hospitalaria (DEH) postoperatoria prolongada, egreso no al hogar, readmisión no planificada y mortalidad dentro de los 30 días.

La definición y clasificación de la FPP utilizada se basó en la del International Study Group for Pancreatic Surgery (ISGPS) [22]. Como se describiera previamente, la PFF fue definida como el drenaje persistente de un fluido rico en amilasa (amilasa > 300 U/L al 3º día postoperatorio o después, filtración bioquímica según el ISGPS) en combinación, ya sea, con un drenaje permaneciendo en su lugar por más de 7 días, necesidad de colocación de un drenaje percutáneo, o reoperación; o determinado por el cirujano a cargo en presencia de un drenaje colocado durante más de 7 días, drenaje espontáneo por la herida, drenaje percutáneo, o reoperación [21].

La PFF-CR incluyó la presencia de fístula además de DEH ≥ 21 días y drenaje dejado en su lugar por al menos 14 días, ISQ de órgano-espacio, sepsis, colocación de drenaje postoperatorio (Grado B del ISGPS), o necesidad de reoperación, shock, falla orgánica o muerte (Graco C del ISGPS) [22,23].

La medida compuesta de morbilidad grave se ha descrito anteriormente e incluye ISQ de órgano-espacio, dehiscencia de la herida, evento neurológico (accidente cerebrovascular, como > 24 hs, déficit neurológico periférico), paro cardíaco, infarto de miocardio (IM), embolia pulmonar (EP), dependencia del respirador, insuficiencia renal progresiva o aguda, sepsis o shock séptico [24].

> Análisis estadístico

Las cohortes de resección y enucleación fueron comparadas para múltiples variables demográcicas, comorbilidad, variables operatorias, y resultados postoperatorios. Para los resultados postoperatorios, los modelos de regresión logística y regresión gamma fueron generados para ajustar por las diferencias basales en edad, género, índice de masa corporal (IMC), diabetes, hipertensión, clasificación ASA (American Society of Anesthesiologists), y abordaje quirúrgico (mínimamente invasivo vs abierto). Además, se realizó un análisis de subgrupo de las cohortes de DP, PD, y enucleación. El umbral para la significación estadística se estableció en un valor de p ≤ 0,05.

Resultados

> Población de pacientes

Durante el período en estudio, desde 2014 hasta 2017, 1136 pacientes fueron diagnosticados con un TPNE no funcional menor de 2 cm de tamaño, o clasificados como T1 o T2, y fueron sometidos a cirugía. Ciento veintisiete pacientes (11%) fueron sometidos a enucleación pancreática; 297 (26%) a DP; y 712 (63%) a PD. Además, al realizar una prueba para el análisis de tendencias, no se observó ningún cambio en el porcentaje de pacientes sometidos a enucleación durante el período de tiempo del estudio de 2014 (10,4%) a 2017 (11,6%, p = 0,959).

La edad media de los pacientes con enucleación fue de 58,6 años, y el 51,2% fueron hombres. La edad media de los pacientes sometidos a DP fue de 60,1 años, y el 55,1% fueron mujeres. La edad media de los pacientes a los que se les efectuó una PD fue de 57,3 años, y el 51,9% fueron hombres. En el análisis no ajustado, el IMC promedio para los pacientes sometidos a enucleación fue más alto comparado con la DP (30,5 vs 29,2 kg/m2; p = 0,033) y comparable con la PD (30,7 kg/m2; p = 0,808).

El puntaje ASA, incidencia de diabetes mellitus enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión, y uso de tabaco, fue comparable entre las 3 cohortes. Específicamente, la incidencia de diabetes mellitus no insulino dependiente preoperatoria fue comprable entre las cohortes de enucleación (15%) y las de resección formal (12,7%; p = 0,483).

En un análisis no ajustado, el porcentaje de pacientes con tumores de 2 cm o mayores, en pacientes sometidos a enucleación, fue del 13,9%, comparado con aquellos que fueron sometidos a DP (47,2%) y PD (42,2%) (p para ambos < 0,001 vs enucleación).

> Manejo operatorio

El abordaje mínimamente invasivo se utilizó más frecuentemente en pacientes que fueron sometidos a enucleación (52,0%), comparado con la PD (9,8%; p < 0,001), pero no con la PD (72,1%; p < 0,001). De los pacientes sometidos a enucleación mínimamente invasiva (n = 66), en el 36% fue robótica (n = 24), y en el 64% laparoscópica (n = 42).

De los pacientes sometidos a PD mínimamente invasiva (n = 513), el 24% (n = 122) fue robótica, y el 76% (n = 391) laparoscópica. Una mayor proporción de las cirugías mínimamente invasivas fue realizada robóticamente en la cohorte de enucleación, comparada con aquellas en la cohorte de PD (p = 0,034).

La duración de la cirugía fue, en promedio, de 170 min (DE 83) para la enucleación, y fue más bajo en comparación con la DP (362 min; DE 135; p < 0,001) o la PD (219 min; DE 98; p < 0,001). Similarmente, los requerimientos perioperatorios de transfusión fueron menores para la enucleación (1,6%), comparado con la DP (8,8%; p = 0,002) o la PD (5,9%; p = 0,022).

> Resultados postoperatorios

Quince pacientes que fueron sometidos a resección murieron postoperatoriamente (1,5%), mientras que todos los 127 pacientes enucleados sobrevivieron a la cirugía (p = 0,058). La morbilidad general fue más baja después de la enucleación (36,2%), comparado con los pacientes resecados (48,7%; p < 0,01).

Cuando se analizó separadamente, esa diferencia pareció estar impulsada por la cohorte de DP, en donde la morbilidad global fue del 58,6% (p < 0,001 vs 36,2% para la enucleación).

La morbilidad severa después de la PD fue de 44,5% (p = 0,08 vs enucleación). Las infecciones de órgano-espacio ocurrieron menos frecuentemente después de la enucleación (11,8%) comparado con la DP (21,0%; p = 0,020). Adicionalmente,  la cohorte con enucleación experimentó menos ISQ globalmente, comparado con la DP (24,7% vs 12,6%; p = 0,004).

No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de FPP-CR entre las cohortes de enucleados (13.5%) y de resecados (DP 20,9%; p = 0,68; PD 12,7%; p = 0,797). No obstante, se efectuó un drenaje postoperatorio percutáneo menos frecuentemente después de la enucleación en comparación con la DP (13,4% vs 22,4%; p = 0,028).

La media de la DEH fue mayor en los pacientes resecados (5,7 vs 7,2; p < 0,01) y permaneció estadísticamente significativa cuando se compararon las cohortes de DP y PD separadamente. Sin embargo, no hubo diferencias en las tasas de readmisión a 30 días entre las cohortes de enucleación y de resección.

> Análisis de regresión multivariable

Los modelos de regresión logística multivariable y gamma fueron generados para ajustar por las diferencias basales en la edad, género, IMC, diabetes, hipertensión, clasificación ASA, y abordaje quirúrgico (abierto vs mínimamente invasivo). Una reducción en el tiempo medio operatorio se asoció con la enucleación, en comparación con la DP (tasa media 0,45; p < 0,001).

La enucleación se asoció también con un riesgo reducido de transfusiones perioperatorias, comparada con la DP (OR 0,22, p = 0,038), y con la PD (OR 0,21; p = 0,032). Los modelos de riesgo ajustados no fueron efectuados debido a la rareza del evento. Sin embargo, se observaron diferencias en la incidencia de resultados postoperatorios entre las tres cohortes.

Cuando se comparó la DP o la PD, la enucleación se asoció con morbilidad general reducida (OR 0,41; p < 0,001 y OR 0,66; p = 0,040).

Además, la enucleación se asoció con una reducción en la ISQ de cualquier parte (OR 0,48, p = 0,022), vaciamiento gástrico postoperatorio retardado (OR 0,27; p = 0,004), sepsis/shock (OR 0,32; p = 0,033), y colocación de un drenaje percutáneo (OR 0,53; p = 0,046).

No se observó diferencia en el desarrollo de una FPP-CR o en la necesidad de reoperación entre las tres cohortes. Finalmente, los pacientes en el grupo de enucleación, tuvieron una probabilidad menor de tener una DEH prolongada (OR 0,44; p < 0,001) cuando se la comparó con la DP; la tasa media para la DEH comparada con la DP fue de 0,57; p < 0,001, para la cohorte de pacientes sometidos a enucleación.

Discusión

Este estudio representa el mayor análisis realizado hasta la fecha, de los resultados postoperatorios en pacientes sometidos a cirugía por TPNE pequeños.

Comparada con la resección formal, la enucleación de los TPNE toma menos tiempo, requiere menos transfusiones, y tiene una morbilidad postoperatoria más baja, comparada con la resección formal. Este análisis apoya también un análisis temprano del NSQIP, sugiriendo que la mortalidad es más baja con la enucleación, comparada con la resección [25].

A pesar de estos hallazgos, en Norteamérica sólo el 11% de las operaciones realizadas en pacientes con TPNE pequeños son enucleaciones, y ese porcentaje no ha cambiado con el paso del tiempo. Tomado en conjunto, la enucleación de los TPNE pequeños puede ser una estrategia subutilizada.

Series pequeñas han comparado los resultados de la resección con la enucleación. Las ventajas reportadas de la enucleación incluyen la reducción del tiempo operatorio y de los requerimientos transfusionales, mayor preservación esplénica, y reducciones en la morbilidad postoperatoria, DEH, y desarrollo de diabetes mellitus insulino dependiente. Sin embargo, los hallazgos de algunos análisis no concuerdan con todas esas ventajas propuestas.

En una revisión multi-institucional de centros con alto volumen de casos en los EE.UU, Susan Pitt y col., encontraron que los pacientes con enucleación y resección tuvieron similares tiempos operatorios, pérdida de sangre, morbilidad global, mortalidad y DEH [13].

No obstante, para las lesiones en la cabeza pancreática, la enucleación se asoció con disminución del tiempo operatorio, de la pérdida de sangre y de la DEH, comparada con la DP (p < 0,05), y para las lesiones en la cola del páncreas, la enucleación se asoció con tasas mejoradas de preservación esplénica.

Más recientemente, en un reporte multi-institucional de los Países Bajos, Jilesen y col., reportaron una morbilidad comparable éntrelas cohortes de resección y enucleación, pero la incidencia de diabetes mellitus insulino dependiente postoperatoria fue menor en aquellos tratados con enucleación [17].

Dado el mayor riesgo de diabetes mellitus insulino dependiente post pancreatectomía en pacientes sometidos a resección formal, los pacientes con diabetes no insulino dependiente pueden beneficiarse con la enucleación, cuando sea factible.

Sin embargo, ese potencial beneficio no pareció jugar un papel en la toma de decisión operatoria en el presente estudio, dado que una proporción mayor de pacientes con diabetes mellitus no fue sometida a enucleación, comparado con la resección formal.

Un meta-análisis del año 2016 sobre 27 estudios involucrando 1316 pacientes con TPNE o neoplasias quísticas pancreáticas, no halló una diferencia estadísticamente significativa en la morbilidad general, tasa de reoperación, y mortalidad, entre las cohortes de pacientes después de la enucleación y de la resección de tumores pancreáticos [26].

En la cohorte contemporánea norteamericana de 1136 pacientes del presente trabajo, se encontró que la enucleación se asoció con una reducción en el tiempo operatorio, transfusiones, morbilidad general, y DEH, cuando se la comparó separadamente en modelos ajustados por el riesgo con la DP y la PD. Además, la enucleación se asoció con una reducción en la morbilidad severa, la infección en cualquier sitio quirúrgico, VGR, sepsis/shock, colocación postoperatoria de un drenaje percutáneo, y DEH postoperatoria, comparada con la DP.

Dado que los resultados posoperatorios después de la enucleación podrían ser peores en pacientes con tumores más grandes, como enfoque conservador de este análisis, los pacientes con tumores más grandes (tumores T2) que se sometieron a enucleación, se incluyeron en la comparación con los pacientes sometidos a resección formal.

Después de excluir a los pacientes con compromiso de los ganglios linfáticos, el porcentaje de pacientes con TPNE de 2 cm o más, fue más alto en la cohorte de resección, comparado con la enucleación (44% vs 14%). Además, el tamaño y el estadio tumoral fueron incluidos como parte del análisis multivariable, por lo que la enucleación se asoció con morbilidad global reducida comparada con la DP (p < 0,01) y la PD (p = 0,04).

Debido a la incidencia aumentada de metástasis en los ganglios linfáticos en los pacientes con tumores de más de 2 cm, se recomienda la resección formal. El por qué se efectuó enucleación en pacientes con tumores más grandes en el presente estudio, es desconocido. No obstante, dado los resultados mejorados después de la enucleación, ese abordaje pudo haber sido preferido en pacientes frágiles, o en aquellos con comorbilidades significativas.

En el presente estudio, una mayor proporción de los pacientes que fueron sometidos a enucleación tuvieron una cirugía mínimamente invasiva (CMI), comparado con la DP, pero no con la PD. Similarmente, un reporte de Ore y col., encontró que la enucleación mínimamente invasiva se asoció con una DEH más corta comparada con la resección formal [27].

Mientras que no se identificó diferencia en la morbilidad postoperatoria en el estudio de Ore y col., un meta-análisis de Guerra y col., reportó una morbilidad mayor reducida después de la enucleación con CMI (5%) comparada con la enucleación abierta (11%) [28].

La capacidad del cirujano para emplear el abordaje mínimamente invasivo más frecuentemente para los pacientes sometidos a enucleación, resalta otro beneficio potencial sobre la resección formal. Esa ventaja no puede subestimarse para las lesiones en la cabeza pancreática, donde la curva de aprendizaje para la DP mínimamente invasiva es probablemente considerablemente más pronunciada que la de la enucleación [29-31].

Dada las potenciales ventajas inherentes al abordaje para CMI y el posible sesgo de selección asociado con la realización de un abordaje mínimamente invasivo, los autores eligieron incluir el uso de la CMI en su modelo multivariable de los resultados de los pacientes [30,32].

Aun con ese diseño conservador del estudio, se observó una mejora en múltiples resultados postoperatorios en la cohorte de enucleación, incluyendo disminución del tiempo operatorio y de las transfusiones, así como de la morbilidad general y de la DEH postoperatoria. No obstante, no se observaron diferencias en las tasas de FPP o de FPP-CR.

Otra área de controversia es si los pacientes sometidos a enucleación tienen un riesgo mayor de desarrollar una FPP. En el meta-análisis de Zhou y col., la incidencia de FPP (OR 1,96; 95% IC: 1,35-2,86) y de FPP-CR (OR 2,07; 95% IC: 1,32-1,34) aumentó después de la enucleación [26]. Además, en el estudio ya citado de Pitt y col., se reportó que la incidencia de FPP fue mayor después de la enucleación (p < 0,01), pero que el grado de la fístula fue peor después de la resección (p = 0,07) [13].

Sin embargo, un análisis de pacientes de la University of Indiana, reportó una tasa similar de FPP en pacientes sometidos a enucleación (33%) comparados con la resección (28%), pero un análisis de subgrupo de los pacientes sometidos a DP y PD no fue realizado [19]. En otro estudio del National Cancer Institute, Inchauste y col., reportaron una tasa de FPP-CR del 27% en pacientes con enucleación, comparada con el 20% en pacientes sometidos a resección formal (p = 0,4).

En el presente estudio, la incidencia de FPP o de FPP-CR no difirió entre las cohortes de enucleación y resección en los análisis no ajustados y en los ajustados por riesgo. Ese hallazgo podría estar relacionado con leves variaciones en la definición de FPP y FPP-CR usadas por el NSQIP. No obstante, las definiciones utilizadas en el NSQIP están basadas en las del ISGPS, y han sido validadas en múltiples estudios [22,33].

Una explicación alternativa es que la selección de pacientes para ser sometidos a enucleación a mejorado con el tiempo. UN estudio reciente comparando los resultados de la enucleación profunda de TPNE (aquellos con menos de 3 mm desde el conducto pancreático) con TPNE estándar (aquellos con más de 3 mm desde el conducto pancreático), encontró diferencias significativas en la incidencia de FPP (63% vs 30%; p = 0,002) y de FPP-CR (70% vs 23%; p = 0,0006) [15].

Este análisis y otros refuerzan la importancia de la ecografía intraoperatoria en la decisión de realizar una enucleación. Sin embargo, una limitación del presente análisis es la falta de disponibilidad de información sobre el uso de la ecografía.

Los hallazgos de este análisis deben ser interpretados dentro del contexto de las limitaciones del estudio. Esas limitaciones están relacionadas principalmente con la naturaleza retrospectiva del estudio, que puede introducir sesgos, así como de los datos disponibles en el PUF del NSQIP. La importancia del juicio clínico para determinar si se efectúa una enucleación o una resección formal, y los factores que intervienen en esas decisiones, son difíciles de capturar retrospectivamente.

Mientras que el tamaño del tumor no es recolectado como parte del NSQIP, sí lo es el estadio T en el estudio patológico final. Los factores tumorales más allá del tamaño, incluyendo el grado, índice de proliferación KI-67, presencia de compromiso ganglionar linfático regional, ubicación (cabeza, uncinado, cuerpo, o cola), y distancia desde el conducto pancreático, cada uno juega un rol significativo en la selección del paciente para un abordaje dado, y son variables no recolectadas en el NSQIP.

Otras limitaciones incluyen la ausencia de morbilidad y mortalidad a los 90 días. Por lo tanto, los resultados reportados pueden subestimar la tasa verdadera de eventos después de la enucleación y la resección. Además, no hay datos disponibles de la sobrevida a largo plazo en el NSQIP.

Por último, los resultados mejorados observados en la cohorte de enucleación pueden deberse a que esas operaciones se efectuaron en centros con alto volumen de casos y/o por cirujanos experimentados.

No obstante, ni la experiencia del cirujano, ni el volumen de casos hospitalario, son recolectados como parte del NSQIP y, por lo tanto, esas variables no estuvieron disponibles para incluirlas en los modelos de regresión y análisis.

Conclusión

En conclusión, la enucleación de TPNE pequeños ofrece varias ventajas sobre la resección formal, incluyendo reducción en el tiempo operatorio, transfusiones, desarrollo de complicaciones postoperatorias y acortamiento de la DEH postoperatoria.

A pesar de esos beneficios, la enucleación está siendo realizada a nivel nacional en una minoría de los pacientes, y esa observación no ha cambiado con el tiempo. Tomada en conjunto, la enucleación puede ser una estrategia subutilizada y una manera importante para reducir la morbilidaden pacientes seleccionados sometidos a pancreatectomía en Norteamérica.

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Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi