Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Presentación del caso:

Una mujer de 65 años fue vista en una clínica quirúrgica debido a úlcer mandibular que no cicatrizaba.
Tres años antes, la paciente había sido derivada a una clínica de cirugía oral y máxilofacial para tres piezas dentarias, canino mandibular derecho, y el primero y segundo premolar izquierdos. Las extracciones dentarias fueron llevadas a cabo en forma ambulatoria con anestesia local. El canino mandibular derecho fue extraido no quirúrgicamente, el segundo premolar izquierdo requirió extracción quirúrgica con elevación de un flap y remoción de hueso.
Una visita posoperatoria 1 semana más tarde, mostró que la herida estaba cicatrizando bien. Durante los siguientes 2 ½ años, la paciente tuvo controles regulares sin problemas. Seis meses antes de la actual evaluación, su dentista notó que el segundo premolar mandibular derecho esatba fracturado, con un área adyacente de eritema e inflamación de la gíngiva en el sitio de la extracción mandibular del primer premolar derecho. Tres meses más tarde, una nueva visita a su dentista reveló una úlcera que no cicatrizaba en la zona de la extracción, y movilidad anormal del segundo premolar mandibular derecho. La paciente fue derivada a una clínica de cirugía oral y máxilo-facial para evaluación.
Seis años y medio antes se le había hecho diagnóstico de mieloma múltiple, después de 8 años de haber presentado una gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) (monoclonal gammopathy of undetermined significance). Las Rx óseas en ese momento mostraron cambios degenerativos en la columna dorsal y lumbar, así como en las rodillas, sin lesiones líticas. El tratamiento con quimioterapia incluyó vincristina, doxorubicina, y dexametasona, por seis ciclos, seguidos por altas dosis de busulfan y ciclofosfamida, y rescate con transplante autólogo de stem-cell, resultó en una remisión completa. Pamidronato intravenoso (90 mg) fueron administrados mensualmente; 2 años más tarde (4 ½ años antes de la internación actual), se reemplazó el pamidronato por ácido zoledrónico. Durante los 4 años antes de la internación actual, el mieloma múltiple recurrió, con una lesión lítica del cuello femoral que fue tratada con radioterapia. Hubo también elevaciones de los niveles séricos de IgG y paraproteínas, y una muestra de médula ósea positiva. Se empezó tratamiento con talidomida y dexametasona que estabilizó el nivel de proteínas séricas con una reducción del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. El tratamiento con talidomida fue discontinuado después de 20 meses debido a neuropatía periférica.
Había antecedentes de hipertensión arterial, glaucoma, hipercolesterolemia, obesidad, osteoartritis, y un episodio de ciática causado por un quiste sinovial a nivel de L4-L5. La paciente que era negra, estaba casada, tenía hijos pequeños, y trabajaba en educación. No fumaba ni tomaba alcohol. Había antecedentes familiares de hipertensión arterial y diabetes mellitus. Un hermano tenía cáncer de próstata, y una abuela, cáncer uterino. La medicación incluia ácido zoledrónico 4 mg, intravenoso por mes, dexametasona 40 mg por semana, furosemida, potasio, y una crema de estrógenos.
En el examen de la boca, esta estaba roja, con ulceración mucosa y hueso expuesto en la zona de partes blandas del premolar mandibular. Faltaban varias piezas. Una Rx panorámica reveló un área de hueso esclerótico en la región de la mandíbula derecha, en la zona de las extracciones, y cóndilos con buenas cortezas.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico. 

Diagnóstico diferencial:
La Rx panorámica obtenida en el momento de la presentación (Figura 1A) muestra múltiples extracciones dentarias. Las zonas de radiolucencias están asociadas con los alvéolos mandibulares de de los caninos y primer premolar (27 y 28 respectivamente de acuerdo al sistema de numeración de la American Dental Association) y son consistentes con desmineralización focal asociada a úlcera de mala cicatrización. El resto de la mandíbula parece anormalmente densa, un hallazgo visto en los pacientes tratados con bifosfonatos. No se observaron cuerpos extraños.

Yo traté a esta paciente así que conozco el diagnóstico. Esta mujer de 65 años, quien fue tratada por mieloma múltiple, tuvo una herida que no cicatrizaba que afectaba la mandíbula derecha casi 3 años después de una extracción dentaria (Figura 2A). La explicación más común para una herida que no cura es un proceso inflamatorio no diagnosticado o inadecuadamente tratado. Las causas de inflamación incluyen cuerpos extraños retenidos (por ejemplo fragmentos de piezas dentarias u otros materiales) No había, sin embargo, evidencias de materiales extraños. La osteomielitis no tratada, o tratada inadecuadamente es posible, en vista de su inmunosupresión crónica debido al mieloma múltiple y al tratamiento del mismo. La injuria mecánica, térmica, química, pueden retrasar la cicatrización, pero no hay antecedentes de tales injurias. (Figura 2A) Las enfermedades metabólicas tales como diabetes están asociadas con retraso en la cicatrización de heridas, pero tampoco tiene ese antecedente.
El cáncer, o los efectos de su tratamiento son una consideración sria en este caso. Los tumores primarios o metastásicos pueden ser confundidos con procesos inflamatorios crónicos de la encía o del hueso. Los pacientes con cáncer pueden estar crónicamente debilitados o inmunosuprimidos, aumentando su riesgo de infección por organismos oportunistas o inusuales. Los agentes quimioterapéuticos pueden retrasar la curación de heridas. Esta paciente tiene un mieloma múltiple, y ha estado expuesta a dexametasona, talidomida, y bifosfonatos endovenosos. Los hallazgos radiográficos de la lesión no sugieren la presencia de plasmocitoma en la mandíbula. Sin embargo, los antecentes y el examen físico, y los hallazgos radiográficos son consistentes con osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.

Osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.
Esta paciente tiene tres elementos definitorios de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. Hueso expuesto por un período de más de 8 semanas , exposición a bifosfonatos, y ausencia de antecedentes de irradiación de la mandíbula. (1) Sus síntomas de dolor y signos de inflamación fueron probablemente debidos a infección secundaria del hueso expuesto por la flora oral. La dexametasona y la talidomida pueden empeorar la curación de heridas, pero en el contexto de exposición a bifosfonatos intravenosos, esos dos agentes no aumentan el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos. (2,3,4)
La osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos fue primeramente descripta en 2003 en un reporte de una serie de 36 pacientes quienes habían sido tratados con bifosfonatos intravenosos y que se presentaron con hueso expuesto en maxilar superior o en la mandíbula, que no respondieron, o respondieron mal al tratamiento convencional, tal como tratamiento con antibióticos y debridamiento. (5) En este, y en subsecuentes reportes (6,7) más de 80% de los pacientes tuvieron diagnóstico de cáncer y exposición a bifosfonatos intravenosos, mientras raros casos de osteonecrosis de la mandíbula ocurrieron en pacientes con diagnóstico de osteoporosis, tratados con bifosfonatos por vía oral (por ej alendronato). Desde 2003, varios miles de casos han sido reportados en todo el mundo.
Aunque muchos observadores están de acuerdo en que hay una asociación entre la exposición a los bifosfonatos y el desarrollo de una lesión necrótica o inflamatoria de la mandíbula, hay controversia acerca de la epidemiología, patofisiología, y manejo de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. El riesgo de esta condición está relacionada al tipo, y duración de la exposición a bifosfonatos, con un mayor riesgo asociado a los bifosfonatos intravenosos (1 a 14%) que con bifosfonatos orales (menos de 0,3%)(2,3,4,8) con ácido zoledrónico comparado con pamidronato, (3,4) y con una mayor duración de la exposición. (2,9)
Esta paciente ha sido tratada por 80 meses con bifosfonatos intravenosos, principalmente ácido zoledrónico. Los factores de riesgo local incluyen una historia de extracción dentaria u otros procedimientos dentoalveolares, la presencia de estructuras anatómicas tales como exostosis óseas, y enfermedad inflamatoria dental concomitante. Esta paciente se sometió a extracción dentaria 3 años antes de la presentación actual, que puede haber sido el evento precipitante. Otros factores de riesgo incluyen, la edad, la raza y el tipo de cáncer. Hay un 10% de aumento de riesgo por década de edad (3); los blancos tienen más riesgoo que los no blancos, (2) y el mieloma múltiple confiere mayor riesgo que el cáncer de mama u otro tipo de cáncer. (9) Notablemente, el uso de corticoides, la presencia de diabetes, consumo de tabaco o alcohol, mala higiene dental, y uso de talidomida no parecen conferir un riesgo aumentado para la osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (9)
Para confirmar el diagnóstico, yo llevé a cabo una biopsia de partes blandas y de hueso en la herida mandibular con control tomográfico para localizar la lesión más exactamente. La biopsia fue sometida a estudios microbiológicos y patológicos. Desarrolló flora bacteriana normal. Posteriormente la herida fue sometida a debridamiento y se enviaron nuevamente mustras para anatomía patológica.

Una TAC sin medio de contraste fue obtenida después de que la biopsia confirmara la densidad ósea aumentada dentro de la cavidad medular en ambos lados de la mandíbula, ya visualizada antes en la Rx panorámica. La corteza aparecía focalmente radiolúcida e interrumpida, reflejando desmineralización y necrosis. Una densidad linear de la cara lingual de la mandíbula, representa la reacción perióstica que refleja inflamación local. (Figura 1B)


Los hallazgos radiográficos de esclerosis del maxilar superior y de la mandíbula son consistentes con el diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula relacionado a bifosfonatos. (10) La reacción perióstica notada en la TAC sugiere que el proceso ha evolucionado o precipitado una respuesta ósea y puede ser manifestación de osteomielitis.

Diagnóstico del Dr Thomas B. Dodson:
Osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos.
Discusión patológica:
Las muestras de la biopsia inicial y de la segunda, tomada durante el debridamiento mostraron hallazgos similares, y consistían en fragmentos de encía y hueso subyacente. La encía estaba ulcerada con porciones intactas cubiertas por mucosa escamosa hiperplásica infiltrada por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y neutrófilos. (Figura 3A) 

El infiltrado inflamatorio se expandía a la submucosa que también contenía vasos sanguíneos congestivos y tejido fibroso reactivo. Fragmentos de hueso lamelar cortical estaba necrótico (Figura 3B). Las líneas de cemento estaban aumentadas, y las superficies del hueso estaban festoneados por huecos, que son característicos de la osteomielitis y son los marcadores de la actividad osteoclástica previa. El hueso estaba infiltrado y rodeado por bacterias filamentosas gram-positivas, típicas de los actinomices, y células inflamatorias agudas (Figura 3C). Actinomyces es considerado flora oral normal y no debería ser informado separadamente en los cultivos.
El diagnóstico anatomopatológico es ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todos asociados con necrosis ósea en una paciente con mieloma múltiple y terapia con bifosfonatos, una constelación de hallazgos que se conoce como osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (11,12,13,14,15,16,17,18) La terminología y la definición de esta condición están fundamentalmente basados en hallazgos clínicos y no necesariamente reflejan la condición patológica o patofisiológica de base. (15) Desafortunadamente esta definición y terminología pueden contribuir a problemas en la comprensión de porqué y cómo desarrollan estas lesiones y su relación con los bifosfonatos, así como en identificar los mejores modos de terapia.
Los bifosfonatos (análogos sintéticos químicamente estables de pirofosfato inorgánico, un compuesto afectado a la mineralización ósea 19,20) están concentrados en el tejido óseo donde reducen la resorción ósea y el remodelado por inhibición, tanto del crecimiento como la disolución de cristales de hidroxiapatita y la actividad de los osteoclastos. (13,18,19,20) Ellos también tienen efectos antiangiogénicos y antitumorales. (16,18) 

En estudios tanto en humanos como en animales los bifosfonatos no han mostrado producir necrosis anatomopatológica de hueso por otro lado normal (necrosis aséptica). Los hallazgos morfológicos en muestras de biopsias de pacientes con diagnóstico clínico de osteonecrosis asociada a bifosfonatos, no son los mismos de aquellos con diagnóstico de osteonecrosis aséptica. En vez de eso, como en este caso, hay evidente ulceración e inflamación gingival, así como osteomielitis frecuentemente causada por actinomyces. (14) Ya que la necrosis ósea sin inflamación nunca se ve en esos pacientes, es imposible concluir que la necrosis precede a la osteomielitis; así, yo creo que la designación de “osteonecrosis” es un nombre erróneo. Por lo tanto, más que investigar cómo los bifosfonatos pueden causar necrosis ósea puede ser interesante preguntarse cómo ellos pueden contribuir a la ulceración gingival y a la osteomielitis en pacientes que han sido sometidos a extracciones dentarias. Por ejemplo, un estudio reciente sugiere que los bifosfonatos liberados por los osteoclastos en el hueso de la mandíbula después de un procedimiento dentario puede ser tóxico para el epitelio regenerador, contribuyendo posiblemente a una inadecuada curación, a lo que se agrega infección secundaria. (21)

Discusión del manejo:
Uso de bifosfonatos en el mieloma múltiple

Más de 80% de los pacientes con mieloma múltiple tienen evidencias de enfermedad ósea osteolítica en su presentación. La enfermedad ósea, si no es tratada, produce dolor, fracturas patológicas, hipercalcemia, compresión de la médula espinal, y la necesidad de radioterapia o intervenciones quirúrgicas. (22) Aunque la paciente bajo discusión no tenía evidencias de enfermedad ósea osteolítica al momento de la presentación inicial, los médicos que la trataron optaron por iniciar terapia con bifosfonatos. El uso de bifosfonatos ha sido crítico en reducir las complicaciones asociadas con la enfermedad ósea relacionada al mieloma múltiple, y otros cánceres, así como enfermedades óseas benignas, y su eficacia ha sido confirmada en ensayos prospectivos, randomizados y controlados contra placebo. (23,24,25) Las guias propuestas por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2002 recomendó el uso de bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. (26,27) Para pacientes con mieloma múltiple, las guias recomiendan el uso ya sea de pamidronato o ácido zoledrónico para el tratamiento de la enfermedad ósea indefinidamente mientras el performance status del paciente lo permita. (27)
Tanto pamidronato como ácido zoledrónico han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad ósea de pacientes con mieloma múltiple. (23,28,29,30) Ácido zoledrónico contiene dos cadenas nitrogenadas y es 1000 veces más potente que el pamidronato. (27) Ambos son administrados mensualmente por infusión intravenosas; sin embargo, pamidronato debe ser infundido en un período de 2 horas, mientras que ácido zoledrónico puede ser infundido en 15 minutos. Por esta razón, el tratamiento de la paciente fue rotado de pamidronato a ácido zoledrónico después de que el ácido zoledrónico hubiera sido aprobado por la FDA. Después de 6 ½ años de tratamiento con bifosfonatos, desarrolló osteonecrosis de mandíbula en el sitio de una extracción dentaria previa.
Dos estudios prospectivos que afectaron más de 500 pacientes con mieloma múltiple quienes habían sido tratados con pamidronato o ácido zoledrónico, mostraron osteonecrosis de la mandíbulaen 7% y 11% respectivamente después de un promedio de 39 meses de exposición a bifosfonatos con un riesgo acumulativo mayor para el ácido zoledrónico. (31,32) La potencia aumentada del ácido zoledrónico probablemente explica la mayor frecuencia de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que reciben ácido zoledrónico. La mayoría de los estudios del uso de bifosfonatos tienen un tiempo limitado de seguimiento de aproximadamente 2 años. En la era de las nuevas terapias para el tratamiento del mieloma múltiple, el uso de agentes antiangiogénicos, incluyendo la talidomida, lenalidomida, (33) e inhibidores del proteasoma tales como el bortezomib, (34) han resultado en prolongación de la sobrevida de pacientes con mieloma múltiple. Este cambio en la expectativa de vida puede resultar en un tiempo aumentado de exposición a bifosfonatos, con un aumento resultante en el riesgo de complicaciones.
En respuesta a los reportes de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos, un consenso reciente sugiere que el pamidronato sea usado preferentemente al ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple, y que los pacientes sean tratados por solo 2 años hasta que se disponga de mayor información. (35) Para pacientes con enfermedad ósea activa después de 2 años, se sugiere reduccción de la dosis si se requiere continuar tratamiento. ASCO también actualizó sus recomendaciones respecto del uso de bifosfonatos en casos de enfermedad ósea relacionada a mieloma múltiple (36) e incluyen pamidronato o ácido zoledrónico por 2 años, después de lo cuál los clínicos deben considerar la discontinuación del tratamiento si la enfermedad ósea está estable o ha respondido. Los fabricantes de ácido zoledrónico están iniciando estudios para medir el riesgo de osteonecrosis de mandíbula prospectivamente en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. Esos estudios también están dirigidos a medir la efectividad de diferentes dosis, con marcadores de turnover óseos, y así medir la efectividad de la terapia. (37) Ellos también han producido guias para el cuidado dental, en las cuales recomiendan someterse a un control odontológico preventivo antes de comenzar con bifodfonatos, y mientras se toman los bifosfonatos, hacer controles odontológicos periódicos de rutina, mantener una buena higiene dental, y, si es posible, evitar extracciones dentales. Una vez que la osteonecrosis de mandíbula aparece, los bifosfonatos son generalmente discontinuados, como sucedió en esta paciente, aunque no hay datos que sugieran que esta práctica sirva de algo. Desafortunadamente, una vez que la enfermedad ha comenzado, el tratamiento es dificultoso.

Manejo de la osteonecrosis relacionada a bifosfonatos
La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos, típicamente no se resuelve completamente una vez que ha comenzado. Los actuales objetivos del manejo incluyen educación, control del dolor, control de la infección, y limitación de la progresión de la enfermedad. (1) En el estadio I de la enfermedad, el objetivo es controlar y limitar el proceso con lavados bucales con antibacterianos (clorhexidina al 0,12%) y debridamiento localizado para eliminar los bordes filosos y agudos o la pérdida de hueso. En estadio II, el dolor es considerado secundario a infección de la encía y el hueso. La terapia oral con antibióticos de amplio espectro, tales como penicilina, clindamicina, o eritromicina, y antibacterianos tópicos, así como debridamiento del hueso expuesto son utilizados. En el estadio III, además de los antibióticos y lavados con antibacterianos tópicos, se impone la intervención quirúrgica para remover hueso necrótico infectado.
Esta paciente, clasificada como estadio II de la enfermedad fue inicialmente tratada con discontinuación de el ácido zoledrónico, lavado con antibacterianos orales, terapia antibiótica con penicilina y debridamiento localizado, con toma de muestras para estudios anatomopatológicos y microbiológicos. 

Seis semanas después de su presentación inicial, había un persistente defecto alveolar, y dolor de reciente aparición en la mandíbula. La paciente fue sometida a anestesia local, el 2º premolar mandibular derecho fue extraido, y el defecto mandibular fue explorado y debridado. El hueso necrótico fue removido en la base de la herida, y al final del procedimiento pudimos ver un lecho sangrante y sano en la base de la herida. La penicilina fue administrada por 14 días, y los lavados orales con clorhexidina se continuaron. El nuevo sitio de extracción cicatrizó bien, pero durante los siguientes 3 meses, el defecto mandibular con hueso expuesto persistió, a pesar de la higiene oral agresiva con clorhexidina y antibióticos.

Una TAC después del debridamiento (Figura 1C) muestra incremento de la reacción perióstica a lo largo de la cara lingual de la mandíbula, consistente con osteomielitis. Había desmineralización progresiva, algo de lo cual puede ser resultado de la cirugía. Había también más esclerosis de la mandíbula bilateralmente.

Debido a la progresión de las anormalidades en la TAC y a la aprición de un nuevo dolor en el canino mandibular derecho, la paciente fue llevada a la sala de operaciones, y el canino fue extraído, la herida fue nuevamente debridada, con muestras que se enviaron a cultivo y a anatomía patológica. Osteomielitis por actinomyces fue nuevamente observada, y la paciente tratada con ampicilina y sulbactam intravenoso por 6 semanas, seguidos por penicilina oral por 6 meses después de consultar con un especialista en enfermedades infecciosas. En su última visita, 7 meses después del procedimiento y 15 meses después de su evaluación inicial, había todavía un pequeño defecto en la gingiva, pero el área de hueso expuesto era de 2 mm por 4 mm; ella dijo no tener dolor, no había evidencias de infección, y la enfermedad fue reclasificada de estadio II a estadio I (hueso expuesto sin síntomas).


Si los bifosfonatos son depositados permanentemente en hueso, cuál es el razonamiento para usarlos indefinidamente? Porqué no determinar cuál es la dosis terapéutica y después parar de darlos? Es la osteonecrosis un evento por sobredosis de bifosfonatos?

Yo creo que son necesarios estudios para determinar si una dosis segura y efectiva puede ser determinada.

Una nota histórica: la osteomielitis de la mandíbula ocurrió en trabajadores de un fábrica de fósforos al comienzo del siglo XX , una entidad conocida como “phossy jaw.” Se sugirió que la osteonecrosis asociada a bifosfonatos representa un fenómeno similar. (38,39)

Diagnóstico anatómico: 


Ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todo asociado a osteonecrosis ósea (osteonecrosis ósea asociada a bifosfonatos)

Traducido de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 9-2008 — A 65-Year-Old Woman with a Nonhealing Ulcer of the Jaw
Thomas B. Dodson, D.M.D., M.P.H., Noopur S. Raje, M.D., Paul A. Caruso, M.D., and Andrew E. Rosenberg, M.D.

Source Information
From the Departments of Oral and Maxillofacial Surgery (T.B.D.), Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Massachusetts General Hospital; the Department of Radiology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary (P.A.C.); the Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Harvard School of Dental Medicine (T.B.D.); and the Departments of Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Harvard Medical School.
References

Trombosis asociada a cáncer. Síndrome de Trousseau.

Trombosis asociada a cáncer. Síndrome de Trousseau.

La trombosis fue identificada como complicación de cáncer por Trousseau en 1865, y la combinación de dos condiciones es todavía a menudo llamado síndrome de Trousseau. Las trombosis arteriales y más comúnmente las trombosis venosas son complicaciones frecuentes de cáncer y a veces son un síntoma heráldico de cáncer oculto. Más aún, el uso de nuevas terapias agresivas para el cáncer aumenta el riesgo de trombosis. 

Si bien es cierto que Trousseau describió su síndrome, cuando encontró una asociación entre pacientes con cáncer y tromboflebitis superficiales migratrices, caracterizadas por nódulos o cordones duros palpados en el subcutáneo, de los miembros o del tronco (tromboflebitis de Mondor) que pueden plantear diagnósticos diferenciales con celulitis, eritema nodoso, linfangitis, vasculitis etc, cuando hoy día nos referimos al síndrome de Trousseau nos estamos refiriendo al estado hipercoagulable asociado a cáncer, que de hecho, no compromete solamente a las venas del territorio superficial, sino que cualquier área del sistema vascular venoso o arterial pueden afectarse. 

El cáncer por diferentes mecanismos patogénicos, genera un estado de hipercoagulabilidad multicausal, que muchas veces marca el pronóstico de la enfermedad. No nos olvidemos que un gran porcentaje de enfermos con cáncer mueren finalmente por manifestaciones tromboembólicas de su estado hipercoagulable.
Hay muchas causas de trombosis en cáncer. El cáncer en si mismo, es a menudo el mecanismo de base. 
Cuando células de la estirpe monocito-macrofágica interactúan con las células tumorales, ellas liberan factor de necrosis tumoral (TNF), interleukina-1 (IL-1) e interleukina-6 (IL-6), causan daño endotelial, haciendo que este, se convierta en una superficie trombogénica (ver figura). 


Figura: algunos de los mecanismos implicados en la trombosis asociada a cáncer.

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La interacción entre las células tumorales y los macrófagos también activa plaquetas, factor XII, y factor X, que conduce a la generación de trombina y trombosis. 



Sustancias en las células tumorales tales como cisteína proteasas y factor tisular (conocidos como procoagulantes de células tumorales) tienen actividad procoagulante o tromboplastina-like. Esos procoagulantes pueden directamente activar el factor X (a factor Xa), mientras factor tisular, incluyendo el liberado por los monocitos o los macrófagos, inducen la activación directa del factor VII (a factor VIIa).

La fracción de ácido siálico de la mucina de los adenocarcinomas, causa una activación no enzimática de activación del factor X. 


La agresiva terapia antitumoral, como por ejemplo compuestos de platino, altas dosis de fluorouracilo, mitomicina, tamoxifeno, y factores de crecimiento (factor estimulante de colonias granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos, y eritropoyetina) aumentan el riesgo de trombosis. Los mecanismos de base por los cuales todas estas sustancias inducen daño vascular no se conoce bien. A pesar de una década de estudios, no se sabe por ejemplo cómo el tamoxifeno induce trombosis.
Los catéteres venosos centrales, comúnmente insertados para infundir quimioterápicos y para hiperalimentación, están también asociados con riesgo de trombosis y de embolismo. La superficie trombogénica de estos catéteres puede activar plaquetas y serina-proteasas, tales como factores XII y X. Más aún, los organismos gram-negativos que infectan los catéteres pueden liberar endotoxinas , y los organismos gram-positivos puedan liberar mucopolisacáridos bacterianos. Esos polisacáridos bacterianos pueden activar factor XII, inducen una reacción liberada por las plaquetas, que transforma a las células endoteliales en superficies trombogénicas; todo esto aumente el riesfo de trombosis. Las endotoxinas también inducen la liberación de factor tisular, TNF, IL-1, que pueden incitar la trombogénesis.

Traducción de:
Cancer-Associated Thrombosis
Rodger L. Bick, M.D., Ph.D.
The New England Journal of Medicine
Volumen 349:109-111. Julio 10, 2003. Número 2.
Fuente
From the Dallas Thrombosis–Hemostasis Clinical Center, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.

BibliografíaDolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160:181-188. [Free Full Text]

Mujer de 77 años con pérdida de peso, disnea, linfoadenopatías e infiltrados pulmonares bilaterales. ¡Lo invitamos a opinar!

Mujer de 77 años con pérdida de peso, disnea, linfoadenopatías e infiltrados pulmonares bilaterales. ¡Lo invitamos a opinar!

Presentación del caso clínico: Dra. Carolina Chacón

Mujer de 77 años con pérdida de peso, disnea, linfoadenopatías e infiltrados pulmonares bilaterales.

Enfermedad Actual:
Paciente de sexo femenino de 77 años de edad con astenia, hiporexia, pérdida de peso y disnea. Cuadro clínico de seis meses de evolución de disnea progresiva hasta hacerse de reposo, alteración del hábito evacuatorio con disminución del calibre de las heces, astenia e hiporexia no selectiva con pérdida de 20 kilogramos de peso.

Antecedentes Personales:• Hipertensión arterial diagnosticada hace 12 años,  en tratamiento con atenolol 25 mg/día.

• Hipotiroidismo desde hace 10 años en tratamiento con levotiroxina.

• Probable neumonía  (5 meses antes del ingreso).

• Anexohisterectomía hace 18 años por ginecorragia, con diagnóstico de cistoadenocarcinoma seroso de ovario, con infiltración del estroma y de la cápsula y extensa necrosis. Realizó tratamiento quimioterápico posterior por 8 meses.

• Colecistectomizada.

• Tabaquismo de 20 cigarrillos por día desde los 45 hasta los 55 años.

Examen  Físico (dato positivos):

Impresiona moderadamente enferma. Palidez conjuntival. Signos vitales: presión arterial : 85/50 mmHg ; frecuencia cardíaca: 88 latidos por minuto; frecuencia respiratoria: 28 ciclos por minuto; temperatura: 36 °C.
Peso: 56,5 kg.

Adenopatía supraclavicular izquierda de 1 cm de diámetro mayor, móvil, indolora.

Auscultación pulmonar: rales crepitantes bibasales.

Estudios Complementarios:

♦ Estudios previos a la internación:

• ECOCARDIOGRAMA (8 meses antes): diámetros, espesor de la pared y función del ventrículo izquierdo normales; dilatación leve de la aurícula izquierda; dilatación leve a moderada de la raíz aórtica y de la aorta descendente; signos indirectos de insuficiencia aórtica; válvula aórtica engrosada con apertura conservada; cavidades derechas normales;  pericardio sin alteraciones.

• ECOGRAFIA ABDOMINAL (2 meses antes): sin alteraciones del parénquima hepático; presencia de dos imágenes compatibles con adenomegalias, de 21 y 28 mm de diámetro, a nivel del hilio hepático y por delante de la cabeza del páncreas, lesión similar de 21mm intercavoaórtica.

• TAC DE ABDOMEN Y PELVIS CON CONTRASTE ENDOVENOSO (1 mes antes): engrosamiento circunferencial a nivel del antro gástrico. Adenomegalias retroperitoneales lateroaórticas izquierdas, intercavoaórticas, retrocavas, peripancreáticas y en hilio hepático. Imagen compatible con voluminoso quiste seroso simple renal izquierdo. Eventración infraumbilical mediana con contenido de colon.

♦ Estudios durante la internación:

• LABORATORIO:

· Hematócrito	31 %
· Hemoglobinemia	10,9 g/dl
· VCM  (Volumen Corpuscular Medio)	84 fl
· HCM  (Hemoglobina Corpuscular Media)	29 pg
· Reticulocitos	1,5 %
· Leucocitos	4.800 /mm3
· Plaquetas	168.000 /mm3
· Uremia	37 mg/dl
· Creatininemia	0,88 mg/dl
· LDH  (lactato dehidrogenasa)	215 mg/dl
· ASAT (aspartato aminotransferasa)	14 U/l
· ALAT (alanino aminotransferasa)	6 U/l
· Fosfatasa alcalina	177 mg/dl
· Colinesterasa sérica	5.691 U/l
· Proteínas totales	7,6 g/dl
· Albuminemia	3,1 g/dl
· TP (tiempo de protrombina)	12 segundos
· KPTTa	36 segundos
· Calcemia	10,6 mg/dl
· Natremia	130 mEq/l
· Kalemia	4,07 mEq/l

• VIDEOESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA: esófago: hernia hiatal por deslizamiento con esofagitis grado I. Estómago: erosiones antrales con hematoma, antro deformado sin lesión endoluminal.

• INFORME ANÁTOMO-PATOLÓGICO DE BIOPSIA DE ESTÓMAGO:   Gastritis crónica leve. No se observa lesión neoplásica en el material remitido.

• ECOGRAFÍA GINECOLÓGICA: no se visualiza útero ni anexos. Cúpula vaginal de características normales.

• ECOGRAFÍA ABDOMINAL: hígado de forma y tamaño conservados, parénquima homogéneo con incremento de la ecogenicidad compatible con algún grado de esteatosis. Se visualizan adenopatías en el hilio hepático. Vía biliar intra y extrahepática de calibre conservado. Páncreas de ecoestructura normal sin masa ocupante de espacio en su proyección. Se visualiza quiste en proyección del polo superior del riñón izquierdo de 50 a 60 mm de diámetro. No se observa líquido libre intraabdominal. Derrame pleural derecho.

• TAC DE ABDOMEN Y PELVIS CON CONTRASTE: adenomegalias retroperitoneales en situación látero aórtica izquierda, intercavoaórtica, retrocava, peripancreática y en hilio hepático. Voluminoso quiste seroso simple renal izquierdo. Cicatriz quirúrgica en línea media de pared abdominal anterior. Derrame pleural bilateral a predominio izquierdo. (imagen 1)

Imagen 1: Cortes de TAC donde se observan adenomegalias retroperitoneales y voluminoso quiste renal izquierdo.

• SERIADA ESOFAGOGASTRODUODENAL: esófago de trayecto y calibre normal. La mucosografía gástrica muestra engrosamiento en los pliegues de la curvatura mayor. Se observa opacificación de la vía biliar intrahepática compatible con reflujo. Bulbo y marco duodenal sin evidencia de alteraciones.

• ANTÍGENO CARCINOEMBRIONARIO (CEA): dentro de valores normales

• ECOCARDIOGRAMA: insuficiencia mitral moderada e insuficiencia aórtica leve. 

• SANGRE OCULTA EN MATERIA FECAL: negativo.

• HORMONAS TIROIDEAS: Tirotrofina plasmática (TSH): 0.02 uUI/ml (rango normal de 0.27 a 4.2 uUI/ml). Tiroxina plasmática libre (T4 libre): 2.29 uUI/ml (rango normal de 0.8 a 2 uUI/ml).

• TAC  DE TÓRAX Y CUELLO DE ALTA RESOLUCIÓN: (imágenes 2 y 3)Glándula tiroides aumentada de volumen, heterogénea, con imagen nodular en lóbulo izquierdo. Disminución del volumen del hemitórax derecho, con desplazamiento del mediastino hacia la derecha. Engrosamiento del intersticio peribroncovascular, de septos interlobulillares y subpleurales. Aspecto irregular de pleuras viscerales. Imagen en “vidrio esmerilado”, en parches, de ambos campos pulmonares. Engrosamiento irregular de cisuras. Adenomegalias mediastinales grupo 4R, 4L, 5L y 6L. Derrame pleural bilateral a predominio izquierdo.

Imagen 2: Cortes de TAC donde se observa derrrame pleural bilateral a predominio izquierdo y adenomegalias mediastinales.

Imagen 3: Cortes de TAC donde se detectan engrosamiento del intersticio peribroncovascular, de septos interlobulillares y subpleurales. Imagen en “vidrio esmerilado”, en parches, de ambos campos pulmonares.

→ Evolución:
Presentó progresión de la disnea hasta hacerse de reposo, asociada a tos con expectoración mucosa y edemas en miembros inferiores.

Se constató un empeoramiento progresivo de la función respiratoria, deterioro del sensorio y del ritmo diurético. Falleció a los 8 meses de evolución de su enfermedad.

Discusión Del Caso Clínico
Dr. Gonzalo Chorzepa (Clínica Médica):

Paciente con síndrome de impregnación, con adenopatías en múltiples territorios, aumento de la velocidad de eritrosedimentación (VES) y hallazgos en TAC de tórax de alta resolución compatibles con linfangitis carcinomatosa.

La linfangitis carcinomatosa es la diseminación intrapulmonar de una neoplasia metastásica a través de los linfáticos y del tejido conectivo contiguo.

En el 80 % de los casos se trata de adenocarcinomas, mencionándose con mayor frecuencia los de mama, pulmón, estómago y luego colon, páncreas y adenocarcinomas de origen desconocido.

El cuadro clínico es florido, con disnea rápidamente progresiva e inicialmente desproporcionada a los hallazgos radiológicos. También se puede presentar tos no productiva, dolor torácico y rales sin evidencia de consolidación.

El diagnóstico se puede realizar con TAC de alta resolución, lavado bronquioloalveolar, biopsia transbronquial, citología de sangre extraída por catéter ubicado en arteria pulmonar, medicina nuclear.

Radiología: puede haber apariencia difusamente reticular o retículo nodular con líneas B de Kerley, suelen estar más afectadas las áreas basales, puede haber derrame pleural, adenopatías hiliares o mediastinales; pero también puede ser normal en el 50 % de los casos.

Fisiopatología: Puede darse por microembolización tumoral, diseminación retrógrada desde ganglios linfáticos comprometidos, extensión local desde un tumor primario pulmonar o diseminación transdiafragmática.

Voy a considerar los posibles orígenes de la neoplasia que pudo haber tenido esta paciente.

Riñón: en los estudios se visualiza una imagen compatible con quiste renal simple, apoyada por sus características de imagen redondeada, de paredes delgadas, con contenido homogéneo sin ecos en su interior, que reforzó con contraste lo que apoya su benignidad.

En cuanto al origen en ovario, no me parece el primer diagnóstico a considerar a pesar del antecedente de la paciente, por haber pasado 18 años desde la intervención quirúrgica en la que se diagnosticó el cáncer de ovario, y por la ausencia de masa o ascitis en el abdomen.

En tercer lugar me parece poco probable el origen en páncreas debido a que no se observa por la TAC y tampoco tiene colestasis ni dolor.

El colon tampoco aparenta ser la causa puesto que no se observa por TAC, tiene antígeno carcinoembrionario (CEA) negativo y ausencia de compromiso hepático, habitualmente el primer sitio de metástasis a distancia de esta neoplasia.

La neoplasia de mama es una causa frecuente de linfangitis carcinomatosa, a su vez es un tumor frecuente. Si bien a esta paciente no se le realizó senografía, este origen no explicaría la  afección del estómago ni las adenopatías abdominales, además no hay tumor al examen físico, por lo que no creo que esta sea la causa más probable.

El adenocarcinoma gástrico, que esta relacionado en ciertos casos a la presencia previa de gastritis crónica, es un diagnóstico a considerar. Se relaciona a la colonización por Helicobacter pylori, pero no contamos con ese dato en esta paciente. Apoyan este diagnóstico: la  presencia de síndrome de impregnación, la posibilidad de encontrar una adenopatía supraclavicular izquierda (ganglio de Virchow), y el engrosamiento del antro que hace pensar en la posibilidad de una linitis plástica. En ese sentido es de notar que no siempre las muestras de biopsia tomadas por endoscopia llegan a submucosa, por lo que es recomendable la toma de 6 a 10 muestras para aumentar el rédito diagnóstico. Además, el tumor podría haber tenido su origen en el techo gástrico, sitio de difícil visualización en la endoscopia.

En el diagnostico diferencial con otras enfermedades merecen destacarse la:

• Insuficiencia cardíaca congestiva: ante la presencia de líneas B de Kerley, en ausencia de síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva la linfangitis carcinomatosa es un diagnostico a considerar.
• Microembolismo tumoral en el pulmón: éste puede coexistir con la linfangitis carcinomatosa y ser difícil de diferenciar, a veces sólo es posible en la autopsia. 
• Otras enfermedades intersticiales

Un estudio publicado en el año 1999 se  titula, “Comparación de los hallazgos de TAC de alta resolución en sarcoidosis, linfoma y linfangitis carcinomatosa: ¿hay alguna diferencia en el intersticio comprometido?” (10)

Los posibles sitios de compromiso son:

Las características diferenciales son las siguientes:

Linfangitis carcinomatosa
         engrosamiento de septos interlobulares
         compromiso del intersticio subpleural

Linfoma 
         nódulos de más de 1 cm. diámetro

Sarcoidosis
         Distribución bilateral, predominio en lóbulo superior

Otro diagnóstico a considerar es el linfoma, especialmente no Hodgkin. Éste se puede clasificar en nodal y extranodal. Dentro de los extranodales, el gástrico es el lugar más frecuente. Como factores de riesgo se pueden mencionar la quimioterapia previa, la presencia de gastritis crónica atrófica. Algunos datos clínicos favorecen este diagnostico como la pérdida de peso, la presencia de adenopatías en múltiples territorios, el engrosamiento intestinal y del antro gástrico, el aumento de la velocidad de eritrosedimentación.

En conclusión creo que los diagnósticos finales posibles son linfoma no Hodgkin o adenocarcinoma gástrico.
En cuanto al posible mecanismo de muerte probablemente se trató de una insuficiencia respiratoria secundaria a la afección intersticial.

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Comentario
Dra. María Eugenia Acharta (Clínica Médica): 

En primera instancia, podría tratar de enfocar este caso como una linfangitis carcinomatosa (LC), y me pregunto si realmente corresponde a una LC, es decir, apoyamos este diagnóstico en las imágenes sin contar con una muestra de estudio anatomopatológico que lo confirme. Parecen poco probables otros diagnósticos que se comentaron, como por ejemplo, sarcoidosis, amiloidosis u otros tipos de enfermedades intersticiales.

Retomando la cuestión, si debemos basar el diagnóstico de LC sólo en las imágenes o implementar alguna otra metodología diagnóstica, podría comentar lo siguiente: en casos de pacientes con neoplasia primaria conocida, las imágenes compatibles se consideran suficientes para el diagnóstico sin necesidad de aplicar otra metodología más invasiva; en casos sin una neoplasia primaria conocida, muchos trabajos sugieren la necesidad de recurrir a otras metodologías diagnósticas, pero con la intención de no ser invasivos se han hecho una serie de estudios que intentan determinar ciertas características de las imágenes que nos ayuden a apoyar este diagnóstico. De esta manera, el compromiso de los septos interlobulares y del intersticio subpleural es altamente sugestivo de LC, y no suelen encontrarse en las otras patologías mencionadas, por lo que estoy de acuerdo con el diagnóstico de LC que se realizó en esta enferma.

Para completar el  comentario acerca del diagnóstico por imágenes resulta muy interesante un artículo de la revista Chest (Lymphangitic carcinomatosis of the lungs. The clinical significance of its roentgenologic classification. Chest. 1972; 62(2):179-87), que si bien tiene unos cuantos años y se basa en descripciones radiológicas, podría extrapolarse a los hallazgos tomográficos. En dicho artículo se describen características de un gran número de pacientes con LC confirmada por anatomía patológica, tanto in vivo como en necropsias; y según ciertos patrones (difuso, predominio de un pulmón, irradiación hiliar, predominio en regiones diafragmáticas) se sugiere cuál podría ser el tumor primario más probable; igualmente son sólo datos orientadores y que no modifican el manejo de estos pacientes.

En lo que respecta a la forma de enfocar a esta enferma para intentar arribar a un diagnóstico, deberíamos pensar que tiene un cáncer de origen desconocido. El diagnóstico se basa en obtener una muestra para estudio anatomopatológico y así, demostrar si tiene un adenocarcinoma, esto ocurre en el 70 a 80% de los casos, un tumor indiferenciado en el 20 a 25% o un  carcinoma escamoso, en menos del 5% de los casos; y a partir de allí sospechar el origen del tumor primario para guiar los estudios. En este caso no contamos con esa información anatomopatológica.

Me quedan dudas acerca de la adenopatía supraclavicular, ya que hubiera sido un sitio accesible para biopsiar y una información muy importante, así como el derrame pleural donde se podría haber realizado estudios citológicos del líquido y biopsia pleural; igualmente la presencia de hallazgos muy característicos de LC, y teniendo en cuenta que aproximadamente el 80% de las LC son debidas a adenocarcinomas, deberíamos orientar la metodología diagnóstica hacia un adenocarcinoma de primario desconocido.

En las series publicadas, las tres neoplasias primarias más frecuentemente responsables de LC pulmonar son los tumores de mama, estómago y pulmón; con distinta frecuencia relativa según los estudios.

No debe considerarse a la linfangitis carcinomatosa, como una entidad de naturaleza invariablemente terminal; es decir, como un paciente sobre el que no tenemos que realizar estudios ni tratamientos. Existen planteos recientes en la literatura de cómo se logra prolongar la sobrevida y mejorar la calidad de vida de estos enfermos, según cuál sea el tumor primario, especialmente con el tratamiento quimioterápico. La sobrevida media es de 2 meses y se prolonga hasta 18 o 20 meses en el caso de pacientes con tumores de pulmón o de ovario tratados con quimioterapia.

Una forma de buscar el tumor primario, podría ser a través del patrón de diseminación anatómica, pero se sugiere no tener esto en cuenta, cuando se estudia un cáncer de origen desconocido, ya que no siempre respeta este patrón. Por ejemplo, pensar que no puede ser un tumor primario de colon con linfangitis carcinomatosa pulmonar si no tiene metástasis hepáticas puede llevar a error ya que esta situación es poco probable pero no imposible y no puede descartarse este origen.

No se mencionó al melanoma, pero igualmente no creo que sea el caso de la paciente, ya que existen muchos otros hallazgos que orientan hacia un origen en el tubo digestivo o hacia un proceso linfoproliferativo. De todas maneras, siempre debe realizarse un examen exhaustivo de la piel para la búsqueda de lesiones sospechosas, incluso un melanoma de tipo amelanótico.

El otro punto que quisiera remarcar es la posibilidad de un segundo tumor, en una paciente que tuvo una neoplasia tratada con quimioterapia, y desconocemos si recibió radioterapia. Estos antecedentes deben ser tenidos en cuenta.

La literatura nos brinda ayuda a través de la epidemiología, pero ninguno de los estudios son a tan largo plazo, ya sea por escasa sobrevida de los pacientes o por pérdida de los mismos en el seguimiento, como para indicar cuáles serían los segundos tumores más frecuentes en una paciente que recibió quimioterapia o radioterapia hace 18 años.

Posteriores a la radioterapia se mencionan una incidencia aumentada de procesos leucémicos entre los 5 y 10 años, pero más allá de los 10 años se describe aparición de tumores sólidos; y en cuanto a la quimioterapia, los agentes alquilantes y el etopósido se relacionan principalmente con leucemias mieloblásticas y también con tumores sólidos.

En cuanto a la etiología, pondría en el mismo nivel de diagnóstico probable un adenocarcinoma gástrico o un proceso linfoproliferativo.

Podría tratarse de un adenocarcinoma gástrico que no haya respetado los patrones de diseminación habitual, y nunca podríamos dejar de lado por la presencia de tantas adenopatías, la posibilidad de un proceso linfoproliferativo.

Discusión Abierta: 

Alejandra Bártoli (Oncología): Quisiera hacer sólo algunos comentarios sobre lo mencionado. Se dijo que la paciente había tenido un cistoadenocarcinoma de ovario estadio I hace 18 años.

¿Puede ser esto un carcinoma metastásico de ovario ahora?:

En contra tiene ese lapso de 18 años y las vías de diseminación; sabemos que las adenopatías retroperitoneales y abdominales son comunes en la neoplasia de ovario, pero con un gran compromiso peritoneal, siendo raro que esto último no este presente. 

¿Por qué hizo quimioterapia si fue un estadio I ?

Es la pregunta que me hago como especialista; para buscar una respuesta puedo suponer que tuvo un accidente intraoperatorio, el tumor puede haber sido un estadio I pero si intraoperatoriamente se rompió, podría explicar por qué un estadio I recibió tratamiento con quimioterapia.

Si recibió tratamiento hace 18 años, seguramente se trató con un agente alquilante, porque el esquema de tratamiento en esos momentos era ciclofosfamida y cisplatino. La ciclofosfamida es un alquilante y es uno de los agentes que más predisponen a segundas neoplasias, que aparecen generalmente luego de los 5 años.

La otra posibilidad es el linfoma que es una de las segundas neoplasias más comunes.  Las neoplasias de mama, junto con los melanomas son uno de los pocos tumores que metastatizan en el tracto digestivo; en ocasiones una neoplasia oculta de mama provoca una metástasis en la pared del estómago o del intestino, especialmente los que son de histología lobular. Aunque es raro que el primario no sea evidente, ya que generalmente esto se observa en estadios localmente avanzados.

Con respecto a la adenopatía supraclavicular, en caso de haber sido un tumor de mama, es raro que se afecten las regiones supraclaviculares sin provocar previamente un compromiso axilar groseramente evidente.

Juan Carlos Pendino (Clínica Médica): Indudablemente esta paciente tuvo una neoplasia. Los argumentos a favor de una u otra neoplasia ya fueron explicados. Si tuviera que elegir me quedaría con dos diagnósticos: el cáncer gástrico con linitis plástica y linfangitis carcinomatosa; y los linfomas.

Entre estos dos diagnósticos, hay un elemento semiológico importante, que es la adenopatía supraclavicular. Ante la pregunta de por qué no se había biopsiado, se explicó que tal vez no la tenía o que era de difícil acceso. Si suponemos que la adenopatía supraclavicular izquierda realmente existió, entonces, es altamente probable la existencia de una neoplasia del tubo digestivo como un cáncer gástrico. En ocasiones, tanto la fibroscopia como la biopsia gástrica pueden no evidenciar hallazgos compatibles con una neoplasia gástrica, a pesar de estar presente, especialmente en las de localización submucosa.

En síntesis, si tuvo la adenopatía supraclavicular mi primer diagnóstico es un cáncer gástrico del tipo linitis plástica.

Oscar Dip (Oncología): Hay tres puntos que me interesa destacar. Primero desde el punto de vista médico, linfangitis carcinomatosa no significa “no tratamiento”, aún en pacientes en terapia intensiva.  Segundo, en enfermos con adenopatías sin diagnóstico y la posibilidad de un linfoma, el estudio de médula ósea es de gran utilidad, a la vez que es un procedimiento simple. Tercero, desde el punto de vista clínico, lo que me llama la atención para un linfoma es la ausencia de ganglios axilares o inguinales y de esplenomegalia. En linfomas no Hodgkin de bajo grado lo común es ver ganglios en varios territorios.
Concluyendo, creo que debería ser una neoplasia del tubo digestivo.

Alberto Zozaya (Cardiología): Sólo quisiera referirme a la causa de muerte. Esta paciente fallece por un cuadro de insuficiencia respiratoria progresiva en el contexto de una enfermedad maligna diseminada.
Una causa que generalmente precipita el desenlace en estos pacientes es el tromboembolismo pulmonar recurrente. La presencia de malignidad condiciona un estado de hipercoagulabilidad. Tampoco desestimaría la presencia de insuficiencia cardíaca derecha secundaria a hipertensión pulmonar, teniendo en cuenta la presencia de edemas en esta paciente. Por último, una pregunta que deseo hacer a los oncólogos es sobre la indicación de anticoagulación profiláctica en pacientes con enfermedad maligna avanzada.

Oscar Dip (Oncología):  Existen numerosos estudios acerca de anticoagulación y neoplasias.
En esta paciente de setenta y siete años, en estado de reposo e inmovilización, con disnea importante y cardiopatía, se impone la anticoagulación. Generalmente, intentamos la anticoagulación en todos los pacientes con neoplasias diseminadas, salvo que tengan contraindicaciones. Inclusive, hay trabajos recientes que han reavivado el enfoque de utilizar anticoagulación simultáneamente con la quimioterapia; parecería ser que la microcirculación mejora y el agente podría llegar mejor a los sitios de acción.

Roberto Parodi (Clínica Médica): Durante la internación de la paciente se realizaron debates prolongados junto al Servicio de Cirugía General acerca de cómo acceder a la biopsia de las adenopatías intraabdominales, si a través de laparotomía convencional o por videolaparoscopia; lo que me indica que la adenopatía supraclavicular no habría sido de jerarquía, ya que de lo contrario esa discusión no hubiera tenido sentido.

El otro punto que quiero comentar es acerca del estadio I del cáncer de ovario. La cirugía ginecológica se realizó con diagnóstico preoperatorio de mioma uterino y no se programó como una cirugía de cáncer de ovario, la cual requiere para su correcta estadificación del estudio citológico del lavado peritoneal, inspección y biopsias múltiples de la cavidad peritoneal y de la superficie diafragmática del peritoneo, omentectomía completa, exploración y biopsia de ganglios retroperitoneales pélvicos y paraaórticos; supongo que no se realizaron estos procedimientos por lo que dudo del diagnóstico de estadio I por falta de una correcta estadificación; y a pesar del intervalo de 18 años le daría crédito al diagnóstico de recidiva metastásica del cistoadenocarcinoma de ovario.

Oscar Dip (Oncología): La médula ósea es un reservorio de células neoplásicas; en un porcentaje de cánceres que se consideran curados, ya sea de mama, pulmón o linfoma si uno hace el estudio de la médula ósea, persisten células neoplásicas. Actualmente, para considerar potencialmente curado, por ejemplo a un paciente con carcinoma de células pequeñas, se debe contar con un estudio de médula ósea negativo para células malignas, lo que abona la importancia que tiene este examen.

Alcides Greca Clínica Médica):  Para cerrar sólo querría enfatizar algunos pocos conceptos.

El término “adenopatía” significa ganglio patológico, es decir, ganglio enfermo; “adenomegalia” en cambio quiere decir simplemente ganglio grande. Habitualmente, las adenomegalias son adenopatías pero no siempre. Entonces, esto no es sólo una disquisición semántica: si en la historia clínica uno habla de adenopatía supraclavicular, se debe asumir que la enferma tenía un ganglio patológico en la fosa supraclavicular izquierda. Si quien realiza el examen físico piensa que no es patológico y  que en realidad puede tratarse de un ganglio normal en un cuello delgado que no tiene significación, no debe asentar en la historia clínica “adenopatía”. Esto es importante, ya que este término condiciona el razonamiento diagnóstico. En consecuencia, si tenemos que respetar la letra de la historia clínica, debemos asumir que la paciente tenía una adenopatía supraclavicular y en tal caso esa adenopatía debió haberse biopsiado; no resulta suficiente la citología, porque la citología para el diagnóstico de neoplasias puede resultar falaz.

Con respecto a todo lo que se dijo acerca de los posibles tumores primarios de esta paciente, no hay demasiado para agregar. La mamografía debería haber sido hecha, puesto que los tumores no palpables de mama, más allá de las consideraciones realizadas por la Dra. Bártoli en relación con que uno hubiese esperado compromiso axilar previo al hallazgo de adenopatías supraclaviculares y en otras localizaciones, es verdad; pero las neoplasias de mama puede tener diseminaciones no habituales. Entonces, me parece que en una mujer con estas características con linfangitis carcinomatosa, la mamografía es un estudio que evidentemente faltó.

El Dr. Chorzepa puntualizó muy bien el rol del Helicobacter pylori en relación con cáncer gástrico y con linfoma gástrico, por lo que hubiera sido de interés contar con datos acerca de si esa gastritis fue Helicobacter pylori positiva o no. En caso de que hubiera sido positiva esto hubiera estado a favor de ambos diagnósticos, y en el caso específico de linfoma gástrico asociado a Helicobacter pylori, se lo relaciona especialmente con el tipo MALT, es decir, el linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa gástrica.

Con respecto a la causa de muerte, sin duda en todo paciente que tiene un compromiso pulmonar y una neoplasia avanzada, más allá de la progresión de la enfermedad neoplásica pulmonar que puede haber provocado insuficiencia respiratoria, no sería nada raro que en la necropsia encontráramos embolismo pulmonar, puesto que esto es un elemento que coadyuva a la última etapa y a la muerte de muchos pacientes con estas características como lo puntualizó el Dr. Zozaya.

Diagnóstico Anatomopatológico
Dra. Marcela Catalano 

En el examen necrópsico se encuentra que ambos pulmones presentan adherencias pleuropericárdicas y pleuroparietales, y exhiben en su superficie externa múltiples lesiones nodulares de aproximadamente 1,5 cm de diámetro, son granulares y de color blanco. Abiertos los bronquios se observa la mucosa congestiva y rezuma un líquido espumoso de ambos bronquios principales.

El estudio histológico reveló los siguientes hallazgos:

Observamos el parénquima pulmonar invadido por un adenocarcinoma semidiferenciado donde las células neoplásicas se disponen formando nidos sólidos y estructuras glandulares. Además, estas células neoplásicas siguen el trayecto de los vasos sanguíneos. Las células atípicas son de núcleos hipertróficos, hipercromáticos, de escaso a moderado desarrollo citoplasmático y con la presencia de calcificaciones.La neoplasia presenta permeación linfática y múltiples proyecciones papilares. El resto del parénquima pulmonar presenta edema agudo de pulmón y focos de bronconeumonía.

Se observa un ganglio paratraqueal invadido masivamente por el adenocarcinoma, y se ve nuevamente la disposición papilar y calcificaciones.

Además, se observa compromiso metastásico hepático del adenocarcinoma.

A nivel esofágico también se encuentra metástasis en la adventicia.

El estudio macroscópico del páncreas demuestra que está aumentado de tamaño, pesa 170g y se constatan dos adenopatías peripancreáticas y retropancreáticas a nivel de la cabeza del páncreas, con invasión masiva del adenocarcinoma.

Compromiso metastásico focal de las glándulas suprarrenales.

El estudio macroscópico de la glándula tiroides demuestra un aumento de tamaño, pesa 60g, presenta una superficie externa granular, de color marrón-rojizo y al corte se ven nódulos bien limitados repletos de coloide, el mayor de 3,5 cm de diámetro. A nivel histológico la glándula tiroides posee disposición multinodular, con la presencia de nódulos constituidos por folículos repletos de coloide. La glándula tiroides no presenta ninguna lesión papilar neoplásica.

El corazón muestra dilatación de cavidades izquierdas y estenosis aórtica.

En el riñón izquierdo se observa un quiste urinífero de gran tamaño de 15 x 8 x 5 cm, de contenido seroso.
Otros hallazgos: derrame pleural bilateral, congestión de vasos de la submucosa gástrica y del intestino delgado, atrofia cerebral

DIAGNÓSTICOS PATOLÓGICOS FINALES:

• Metástasis múltiples de un cistoadenocarcinoma de ovario en pulmones, ganglios del hilio pulmonar, esófago, ganglios retropancreáticos, hígado y glándulas suprarrenales
• Edema pulmonar
• Bronconeumonía aguda bilateral
• Ateroesclerosis aórtica leve
• Quiste renal simple izquierdo
• Bocio multinodular

Se concluye que la paciente presenta múltiples metástasis de un cistoadenocarcinoma seroso papilífero de ovario, que siembra extensamente el parénquima pulmonar, hay metástasis en los ganglios del hilio pulmonar, en el hígado, esófago, glándulas suprarrenales.

José Valenti (Anatomía Patológica):  El diagnóstico de cistoadenocarcinoma seroso papilífero se basa en la estructura histológica, tiene cilias y un epitelio cúbico. Además, se basa en que no se encontró ningún tumor primitivo en el resto de la autopsia. O sea, adenocarcinomas papilares puede haber en pulmón, en tiroides, en páncreas y en otros sitios que en este momento no se encontraron.

Es probable, que ese cistoadenocarcinoma de ovario aparentemente localizado haya sufrido una efracción focal y haya habido una siembra. Es un tumor bien diferenciado, lo que probablemente puede explicar su evolución muy lenta. Tiene metástasis pulmonares, probablemente por vía hematógena y eso ha hecho la linfangitis intersticial secundariamente, y de allí, probablemente haya metastatizado al resto de los órganos observados.
Si bien llama la atención el largo intervalo que ha presentado, actualmente tenemos en estudio un caso similar de una mujer que ha sido operada hace muchos años de un cistoadenocarcinoma seroso papilífero de ovario y en estos momentos presenta un nódulo umbilical que es una metástasis del mismo.

Alcides Greca: ¿En la necropsia se pudo ver o palpar o encontrar la adenopatía supraclavicular?

José Valenti: No se encontraron adenopatías supraclaviculares.

Alcides Greca: Como siempre, estas discusiones anatomoclínicas son enormemente instructivas y creo que la enseñanza más importante de este caso es que por más que teníamos todo el derecho a pensar que el cáncer de ovario que tuvo la enferma 18 años antes no tenía gran probabilidad de ser la causa ni de la linfangitis carcinomatosa ni de las adenopatías mediastinales y retroperitoneales, una determinación de Ca 125 probablemente hubiera sido muy útil para el diagnóstico. Aunque uno lo piense como muy poco probable hay que plantearse estas posibilidades.

Vale la pena una vez más decir que en el ejercicio anatomoclínico llegar al diagnóstico o no, es lo menos importante. La discusión ha sido excelente y los aportes de todos, muy valiosos.

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Linfoma no Hodgkin primario de mama

Linfoma no Hodgkin Primario de mama

Paciente femenina de 62 años sin antecedentes de importancia
El 24-octub-2007 se realiza de rutina ecografía mamaria: se observan microquistes, No se visualizan nódulos
En Nov-2007 consulta por molestias en mama izquierda.
En 14-Dic-2007 Mamografía: informa mama izquierda. Imagen de aspecto nodular que mejora levemente sus contornos con la compresión, los mismos impresionan tenuemente irregulares. Se visualizan algunas microcalcificaciones en su interior. Se clasifica como BIRADS 4.
El 13-feb-2008 Marcación pre-biopsia: sector retromamelonar de mama izq.
El 21-feb-2008 Punción: fragmento adiposo de 2cm de diámetro, amarillento, untuoso con área irregular de 1,3cm, blanco y elástico. Diagnóstico: fragmento de glándula mamaria con una infiltración redondo celular, si bien de aspecto linfoide, es necesario completar estudio con técnicas de Inmunohistoquímica para tratar de confirmarlo y descartar proliferación epitelial glandular indiferenciada, ganglio linfático intramamario reactivo, o proceso linfoproliferativo.
Ganglio linfático centinela sin evidencia de infiltración neoplásica.
El 03-marzo-2008 tumorectomía + gang. Centinela:
CD20…………(.+)
CD10…………(-)
bcl-2………….(-) a nivel de centro germinales
keratina 19….(+) a nivel de estructuras ductales epiteliales, las que evidencian lesión linfoepitelial
Ciclina D1…...(-)
CD3……………(-)
CD5……………(-)
CD23…………..(-)
ganglio. centinela: .....(-)
Diagnóstico: Linfoma no Hodgkin de cel. B periféricas o maduras subtipo, Linfoma de celulas de la Zona Marginal Extraganglionar de glándula mamaria. Linfoma MALT de glándula mamaria según clasificación de la OMS
20-marzo-2008….TAC: sp
25-marzo-2008….BP de MEDULA OSEA: escaso material
Marzo-2008…..examen ginecológico: miometrio hiperplásico, ovarios s/p.
En la consulta no refiere sintomatología no se palpan adenopatías cicatrices s/p. Edad de menopausia 42 años, 3 embarazos y 3 partos
DEFINICIONPara ser considerado LNH primario de mama, debe ser una lesión nodular sin adenopatías (Estadio I-E) o con adenopatías regionales (II-E), sin diagnostico previo de LNH y con confirmación por biopsia confiable.
Algunos autores han planteado que cuando el nódulo axilar es mas voluminoso que el mamario, se debe pensar que se trata de una enfermedad ganglionar inicial, con extensión secundaria a la mama y NO un primario de mama.
GENERALIDADES
El LNH incluye menos del 0,5% de todos los tumores malignos de la mama y menos del 1% de los LNH ganglionares y extraganglionares.
Pocos casos publicados
Mas frecuente en mama derecha y CSE
Predomina Estadio I
Pico a los 57 años
DIAGNOSTICO: BIOPSIA EXERETICA DE LA LESION
TRATAMIENTO: no hay consenso
Década del 70’ CIRUGIA + RT
RT (tumor pequeño)
En una serie de 132 linfomas no Hodgkin primarios de mama, Fisher y cols., encontraron que
*el 41% de las pacientes habían sido sometidas a mastectomía total + disección axilar,
*un16% a mastectomía simple y
*un 43% se realizo cirugía mas conservadora.
En todos los casos se obtuvo un buen control local de la enfermedad.
Posteriormente, mastectomía parcial + RT
Década del 90´ QT con o sin RT. CIRUGIA solo casos especiales
El tratamiento se orienta de esta manera para mejor control local como también evitar una falla a distancia (el 80% de las recaídas son a distancia).
La quimioterapia se comienza a indicar especialmente en linfomas de alto grado histológico o intermedio (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona)
o de José A. Sparano, MD Profesor de Medicina, Albert Einstein College of Medicine, del Bronx, Nueva York, Director del cáncer de mama y de Oncología Médica, Bronx, Nueva York
Etapa limitada de bajo grado RT
Etapa limitada de grado intermedio QT + RT

Southwest Oncology Group (SWOG), ensayo demostró que 3 ciclos de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (CHOP) más radioterapia (RT) fue más eficaz que 8 ciclos de CHOP en pacientes con no bulky, etapa I ó II enfermedad.
Sin embargo, un seguimiento de análisis de ese estudio con una mediana de 8,2 años de seguimiento indicaron que tanto en recaída y en supervivencia libre de enfermedad, las curvas habían convergido
Otro ensayo, llevado a cabo por la Cooperativa Oriental de Oncología Group (ECOG), en comparación RT-CHOP frente a CHOP. La ECOG demuestra que para CHOP 6-8 ciclos más RT (30 Gy para CRs, 40 Gy para RP) fue más eficaz que el CHOP solo en pacientes con enfermedad voluminosa fase II logrado respuesta completa a la terapia.
Un informe de seguimiento llegó a similares conclusiones que el ensayo SWOG. El estudio incluyó 352 pacientes elegibles sin tratar, con voluminosos o extranodal linfoma difuso agresivo, en etapa o fase I II.
Después de 8 ciclos de CHOP, la tasa CR fue del 61% y la tasa de PR fue de 28%. De los que demostraron PR después de CHOP, el 28% mostró CR después de 40 Gy RT. La supervivencia libre de enfermedad y tiempo de progresión, fueron significativamente mayores en el brazo CHOP-RT, pero OS fue similar entre los grupos.
Para los pacientes con etapas avanzadas de grado intermedio de células B de linfoma, un ensayo fase 3 realizados por el Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA LNH juicio 98-5) indicó mejoras de forma significativa:
una tasa de CR (76% vs 63%), la supervivencia libre de eventos (69% vs 49%) y de sobrevida (83% vs 68%) en 328 pacientes de edad avanzada (60-80 años de edad) tratados con rituximab más CHOP frente con CHOP solo. No está claro si la adición de rituximab confiere una ventaja similar en los pacientes con las primeras fases de la enfermedad.
QUIMIOTERAPIACHOP? O R-CHOP?
Tratamiento del linfoma primario de mama (PBL) sigue siendo insatisfactorio.
Se realizó un estudio clínico para evaluar la eficacia y toxicidad de un régimen de dosis densa (CEOP-14) y rituximab en 32 pacientes no tratados previamente, de sexo femenino, PBL en etapa temprana. No hubo diferencias en la tasa de respuesta completa (87%), de supervivencia libre (75%) y la supervivencia global (63%) en comparación con los pacientes histórico.
Conclusiones definitivas no se puede hacer en esa pequeña serie de pacientes.
Pero dado que la quimioterapia agresiva y rituximab no mejoran el resultado, terapias innovadoras deben incluir:
el refuerzo o la intensificación de la dosis

CONCLUSION
ž El tratamiento, al igual que para el resto de los LNH, estará en dependencia de la extensión, subtipo histológico y el estado general.
La selección terapéutica más efectiva es la combinación de cirugía (tumorectomía), radiaciones ionizantes y quimioterapia tipo CHOP.

ž En caso de lesiones pequeñas se reportan buenos resultados con radioterapia como único tratamiento posquirúrgico, con dosis de 35 Gy.

ž En caso de tumores mayores de 5 cm, clasificados como de intermedio o alto grado de malignidad y con factores pronósticos adversos (enfermedad voluminosa), la cirugía debe ser mínima, generalmente diagnóstica, y asociarse quimioterapia .

ž La combinación de quimioterapia y radioterapia parece ser la mejor opción de tratamiento en estos pacientes, pero, al menos el 26% de las personas con fases iniciales y buenos factores pronósticos del tumor mueren de progresión.


ž Es, por lo tanto, evidente que otras opciones terapéuticas deben explorarse.
ž Sobrevida a los 5 años es de 35% a 64%

ž El pronostico se relaciona según la edad y el estadio de la enfermedad
BIBLIOGRAFIA