Cáncer de Cabeza y Cuello asociado a Virus Papiloma Humano: Prevención, diagnóstico y tratamiento
Vol. 29. Núm. 4.

Tema central: Diagnóstico precoz y prevención en cáncer de cabeza y cuello

páginas 419-426 (Julio - Agosto 2018)REVISTA CLINIUCA LAS CONDES

INTRODUCCIÓN

El cáncer de cabeza y cuello representa un área especialmente compleja de la oncología. En un espacio reducido conviven múltiples sitios y subsitios anatómicos, con distintas particularidades en su diagnóstico, tratamiento y pronóstico. El cáncer de cabeza y cuello corresponde al 5-10% de los cánceres en los países desarrollados1. Según la American Cancer Society alrededor de 65000 estadounidenses desarrollarán cáncer de cabeza y cuello durante el 2018, y 12000 de ellos morirán de la enfermedad2.

Entre los sitios de la cabeza y cuello más comúnmente afectados por el cáncer se encuentra la cavidad oral y la orofaringe. El cáncer oral ha presentado un progresivo descenso, mientras que el cáncer de orofaríngeo ha aumentado en forma alarmante e inesperada durante los últimos 20 años. Alrededor de 10 -15% de todos los cánceres de cabeza y cuello se originan en la orofaringe. Actualmente se observan dos casos nuevos cada 100000 habitantes en países desarrollados y en vías de desarrollo. En Chile, las cifras estimadas son de 0.5 casos cada 100000 habitantes (0.1 y 1 casos por 100000 entre mujeres y hombres, respectivamente)3. El aumento sostenido en la incidencia de cáncer de orofaringe es un fenómeno esperable en los países en vías de desarrollo dentro de los próximos años4.

El cáncer de orofaringe es el cáncer de cabeza y cuello directamente relacionado con el virus papiloma humano (VPH), y es el objetivo de este artículo. Otros cánceres de la cabeza y el cuello, como el de cavidad oral y laringe, no tienen una relación directa con la infección por virus papiloma humano.

El cáncer de orofaringeo corresponde en su gran mayoría a cáncer de tipo escamoso o espinocelular, comúnmente asociado al uso de tabaco y alcohol5,6. Sin embargo, desde hace algunas décadas se ha observado un progresivo aumento de cáncer de orofaringe en pacientes que no tiene historia de consumo de tabaco ni alcohol. Por otro lado, en estos pacientes se ha detectado la presencia del VPH el cual ha sido reconocido como el principal factor etiológico de este tipo de cáncer de orofaringe. El cáncer de orofaringe relacionado a VPH, o VPH positivo (VPH (+)), ha mostrado un aumento meteórico en su incidencia en los últimos 20 años. La principal causante de este aumento es el cambio en las prácticas sexuales en la población general durante los últimos 40 años. En comparación con sus contrapartes negativas para VPH, estas neoplasias son más radiosensibles y tienen un mejor pronóstico, especialmente en los no fumadores.

La presentación habitualmente se da en un hombre joven, que presenta una masa en el cuello o un tumor en su amígdala (Figura 1). Otros signos de alarma son la odinofagia, disfagia, u otalgia. La evaluación clínica de los pacientes con cáncer de la orofaringe es similar a la de otros sitios de la cabeza y cuello, incluye una exhaustiva historia clínica, donde se debe identificar factores de riesgo como el uso y abuso de tabaco, alcohol y sustancias. Dado la importancia de la infección por VPH la historia sexual del paciente y su(s) pareja(s) cobra relevancia. La historia debe ser seguida por un acucioso examen físico que permita identificar la localización de la lesión, tamaño, y extensión local a sitios vecinos. El cáncer de orofaringe se presenta generalmente con metástasis linfáticas cervicales al momento del diagnóstico, entre un 40 y 70%, las cuales pueden ser unilaterales o bilaterales. La presencia de metástasis a distancia puede afectar hasta el 5% de los pacientes. Los pacientes con cánceres de cabeza y cuello requieren de estudios de visión directa como la nasofibrolaringoscopía y la laringoscopía directa bajo anestesia general para una correcta evaluación de la extensión de la enfermedad y la toma de biopsias. El estudio de imágenes completo de cabeza, cuello y tórax es recomendable en todo paciente con cáncer de orofaringe. El estudio de imágenes metabólicas (PET/CT con 18-FDG) está especialmente recomendado en pacientes con enfermedad local-regionalmente avanzada. La demostración histológica de una neoplasia maligna es condición imprescindible para continuar el tratamiento quirúrgico o médico en estos pacientes. Aunque cerca del 90% de los cáncer de orofaringe son del tipo escamoso, es posible identificar otras histología como adenocarcinomas de glándulas salivales, melanomas, sarcomas y especialmente linfomas de tipo no-Hodgkin, que pueden presentarse con características clínicas similares y tiene un tratamiento distinto al del cáncer escamoso.

Figura 1.

Presentación clínica cáncer orofaríngeo VPH (+).

(0,06MB).

EPIDEMIOLOGÍA

Desde los años ‘80, se ha observado una progresiva disminución en la incidencia de cáncer de múltiples sitios de la cabeza y cuello. Esto se relacionó con las cifras decrecientes en el consumo de tabaco y alcohol, que desde fines de 1950 fue observada en diversos países desarrollados7. Sin embargo, desde hace 20 años se observó un incremento progresivo en la incidencia de nuevos cánceres de una localización relativamente rara: la orofaringe (Figura 2)8. Además, estos pacientes tenían un perfil epidemiológico distinto, generalmente eran más jóvenes, no fumaban ni bebían alcohol, en contraposición al paciente típico con cáncer de orofaringe. Snijders et al. presentó en 1992 uno de los primeros reportes sobre la presencia de VPH en muestras de cáncer de amígdala y sugirió una posible participación en la patogénesis de estos tumores9. Este fenómeno fue ampliamente observado en los años posteriores, existiendo evidencia concreta de una relación causal entre la presencia de VPH y el desarrollo de cáncer de orofaringe10. Durante los últimos 20 años, esto se correlacionó con una epidemia silenciosa de cáncer de orofaringe asociado a VPH en los países desarrollados y en vías de desarrollo11. Actualmente, el cáncer de orofaringe es el tumor maligno más frecuente de los cánceres de cabeza y cuello en los países desarrollados8. Se estima que el año 2010, se convirtió en el cáncer más frecuente producido por VPH en los Estados Unidos, incluso por sobre el cáncer cérvico-uterino. Si el aumento en incidencia persiste, para el año 2030, este cáncer corresponderá a cerca del 50% de todos los cánceres de cabeza y cuello en ese país8. Este fenómeno no es exclusivo de Estados Unidos, se ha observado en Europa y Asia, e incluso en países latinoamericanos como Brasil12.

Figura 2.

Incidencia de cáncer de orofaringe: global, VPH (+) y VPH (-).

(0,13MB).

Por otro lado, existe evidencia significativa que el cáncer de orofaringe relacionado a VPH representa una entidad distinta con factores de riesgo, características histopatológicas, moleculares y clínicas diferentes. Desde el punto de vista epidemiológico, no se asocia al tabaco, ni al alcohol, ni a problemas de salud bucal, pero si a cambios en la prácticas sexuales (sexo oral) y a las enfermedades de transmisión sexual13.

La incidencia de infección por VPH en la cavidad oral y orofaringea se ha establecido en alrededor de 7%. Esta infección aumenta con la edad, con el aumento del número de parejas sexuales, con la actividad sexual de cualquier tipo, y es mayor en hombres que en mujeres14. La infección por VPH puede adquirirse tempranamente en la vida y muchas veces limpiarse, pero puede volver a ser adquirida en los años sucesivos. Se ha identificado la presencia de variedades altamente oncogénicas VPH en pacientes portadores que han desarrollado cáncer de orofaringe hasta 10 años antes de la presentación de los tumores, lo cual se traduce en aumento significativo del riesgo de tener este cáncer en comparación a no portadores15.

VIRUS PAPILOMA HUMANO

El virus papiloma humano (VPH) es un virus constituido por una doble hebra de ADN (dsDNA). Se han identificado más de 300 subtipos, 16 de los cuales son oncogénicos, siendo las cepas de más alto riesgo son las 16 y 1816. Estas dos variedades explicarían más del 50% de los cánceres cérvico-uterino y cabeza y cuello.

La infección por VPH se produciría en el epitelio escamoso de la orofaringe de una manera similar a la que ocurre en la mucosa del cuello uterino. Este proceso generaría cambios celulares que estimulan proliferación celular intraepitelial y luego la invasión. No está claro aún si este proceso se manifestaría a nivel de la orofaringe con el desarrollo del fenómeno de neoplasia intraepitelial (NIE) que se diagnostica y trata en el cuello uterino.

Desde el punto de vista genético, el VPH cuenta con 9 genes, de los cuales 2, genes E6 y E7 (Figura 3), dirigen la síntesis de oncoproteínas que inactivan 2 proteínas fundamentales del ciclo celular: p53 y pRB. Además muta el gen de la proteína p16, que inhibe el ciclo celular. Interesantemente, es esta proteína la que se pesquisa en los estudios inmunohistoquímicos como un subrogante de la presencia del virus papiloma humano en las células tumorales. Una vez infectado el paciente, se produce liberación de nuevas partículas virales, pero también daño celular. Este daño puede desencadenar la apoptosis celular y limpieza de la infección. Por otro lado, en el caso de integración del virus en el genoma celular y la expansión de las células infectadas por HPV, se produce la progresión maligna, invasión y metástasis, con el desarrollo de la neoplasia y finalmente la fase invasiva tumoral17.

Figura 3.

Genoma del Virus Papiloma Humano y las funciones que dichos genes tienen.

(0,13MB).

El perfil de mutaciones en los pacientes con tumores asociados a VPH es diametralmente distinto al de los pacientes VPH negativos que generalmente presentan pocas mutaciones, entre las cuales las mutaciones del gen p53 son infrecuentes y se privilegian otras vías tumorales como la PIK318. La infección también tiene una expresión histológica distinta, con el desarrollo de tumores pobremente diferenciados de carácter basaloide.

CAMBIOS EN LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES CON CÁNCER DE OROFARINGE

Junto con el aumento sostenido en la incidencia de cáncer de orofaringe, otros cambios han sido evidentes en las características de los pacientes con cáncer de orofaringe. Estos pacientes además de tener tumores que son positivos para la presencia del VPH, se presentan en pacientes más jóvenes, sin antecedentes de tabaquismo ni uso de alcohol y con factores de riesgos principalmente en sus costumbres sexuales. Además, estos pacientes presentan mejor respuesta al tratamiento y tienen una mejor sobrevida que los pacientes tratados previamente. Un estudio realizado en M.D. Anderson Cancer Center sobre sus pacientes tratados durante los últimos 50 años (n=3891 pacientes) mostró que entre la primera década del estudio (1955–1964) y la última (1995-2004), la edad de presentación disminuyó significativamente, la prevalencia de tabaquismo y alcoholismo disminuyó en un 40%, mientras la probabilidad de morir disminuyó en casi 40%19.

Ahora sabemos que los carcinomas orofaríngeos VPH positivos son un único subtipo de los carcinomas de cabeza y cuello, este tipo de cáncer es una entidad diferente del clásico cáncer de cabeza y cuello inducido por tabaco y alcohol, con un claro y distinto perfil clínico y de pronóstico20.

PRONÓSTICO DEL CÁNCER DE OROFARINGE RELACIONADO A HPV

La literatura disponible de series retrospectivas y estudios prospectivos sugieren fuertemente que los cánceres orofaríngeos relacionados VPH tienen un mejor pronóstico (Tabla 1). Entre las series retrospectivas, Mellin et al mostraron, en un grupo de pacientes con cáncer de amígdala, una mejora significativa en la sobrevida específica de la enfermedad entre los pacientes con VPH positivos versus los negativos21. Lindel et al, en un estudio retrospectivo en que analizó los resultados de la radioterapia curativa para cáncer de amígdala, encontró un menor riesgo de falla local en los pacientes VPH positivos independientemente de otros factores como estadio de la enfermedad o la presencia de consumo de alcohol22. Los autores lo atribuyeron a la especial radiosensibilidad de la enfermedad. Sin embargo, este resultado no pudo ser reproducido claramente con respecto a la sobrevida global de enfermedad. Otro análisis por Li et al, mostró una mejoría significativa en la sobrevida global para pacientes con cáncer de amígdala relacionado a VPH, al ser ajustado por otros factores pronósticos como la edad, sexo, características tumorales y tratamiento23.

Tabla 1.

Estudios retrospectivos de series de casos que muestran el efecto del status VPH positivo sobre la sobrevida

Autor	Número Pacientes	Resultados VPH (+) vs. VPH (-)
		Endpoint	HR ó OR (95% CI)	Valor p
Mellin et al21	60	Riesgo de recurrencia	0.24	0.025
Gillison et al10	253	Sobrevida específica	0.41 (0.20-0.88)	0.020
Schwartz et al(41)	254	Sobrevida global	0.34 (0.14-0.83)	–
Lindel et al(22)	99	Riesgo de recurrencia	0.31 (0.09-0.99)	0.048
Weinberger et al(42)	120	Sobrevida global	0.42 (0.20-0.90)	0.021

(Ref. Ang & Sturgis40).

La revisión de ensayos clínicos de cáncer localmente avanzado de orofaringe muestra tendencias similares en la sobrevida (Tabla 2). El primer análisis prospectivo por Kumar et al (estudio de la UCMC 9921) demostró una mejor sobrevida global y específica para la enfermedad entre pacientes con tumores VPH positivos24. En 2008, un análisis prospectivo por Fakhry et al (estudio ECOG 2399) mostró una reducción del 61% en el riesgo de muerte y un 62% menor riesgo de progresión para los pacientes con carcinoma orofaríngeo VPH positivos que los pacientes VPH negativos. Los pacientes con cáncer de orofaringe VPH positivos demostraron una significativa mejor tasa de respuesta a quimiorradiación que pacientes VPH negativos (84% vs. 57%, respectivamente)25. Ang et al., en un análisis posterior de los resultados del RTOG 0129, mostró que VPH era un predictor independiente de supervivencia. Los paciente VPH positivos en etapa III y IV de carcinoma orofaríngeo tuvieron una sobrevida global significativamente mejor (82.4% vs. 57.1% a 3 años que los pacientes VPH negativos). Los autores desarrollaron un modelo de riesgo de muerte para pacientes con cáncer orofaríngeo basado en status de VPH, la cantidad de paquetes-año de tabaco, la etapa del tumor (T) y la etapa linfonodal (N), el que demostró que el riesgo de muerte aumenta significativamente en los pacientes fumadores, con etapas avanzadas y que no tiene VPH26. Otros estudios randomizados fase III como el TROG 02.02 y el TAX 324, también demostraron claramente una mejoría en la sobrevida global (91% vs. 74%), y sobrevida libre de recurrencia (87% vs. 72%) para los paciente VPH positivos27,28.

Tabla 2.

Estudios clínicos randomizados que muestran el efecto del status VPH-positivo sobre la sobrevida

Autor	Número Pacientes	Resultados VPH (+) vs. VPH (-)
		Endpoint	HR ó OR (95% CI)	Valor p
Fakhry et al25	96	Riesgo de recurrencia	0.27 (0.10-0.75)	0.01
Ang et al26	323	Sobrevida global	0.42 (0.27-0.66)	<0.001
Sobrevida libre enfermedad	0.49 (0.33-0.74)	<0.001
Rischin et al27	185	Sobrevida global	0.36 (0.17-0.74)	0.004
Sobrevida libre enfermedad	0.39 (0.20-0.74)	<0.001
Posner et al28	111	Sobrevida global	0.20 (0.10-0.38	<0.0001
Lassen et al43	794	Sobrevida global	0.62 (0.49-0.78)	<0.001
Sobrevida específica	0.58 (0.41-0.81)	0.001

(Ref. Ang & Sturgis40).

Es importante destacar que el efecto protector del VPH se pierde con la presencia de consumo de tabaco, como demostró Ang et al, y empeora con proporcionalmente a la cantidad de paquetes-año. Usando la calificación de riesgo de Ang et al, la mayoría de los pacientes VPH positivos que no fuman caen en la categoría de bajo riesgo (sobrevida a 3 años: 94%), los pacientes VPH positivos que fuman <10 paquetes-año son clasificados como riesgo intermedio (sobrevida a 3 años: 67%). Los paciente VPH negativos que fuman >10 paquetes-año tiene una sobrevida a 3 años de 42%26. Maxwell et al, mostraron que este efecto deletéreo también se extiende a la recurrencia libre de enfermedad. Los pacientes con cáncer HPV positivo que fuman tendrían un riesgo de recurrencia de 5.2 veces mayor que los que no fuman29.

El efecto protector del status VPH positivo en la sobrevida del cáncer orofaríngeo está ampliamente demostrado por la evidencia antes presentada. Cambios en el esquema de tratamiento, o por lo menos, tratamientos menos agresivos para los pacientes con carcinoma VPH positivos podrían esperarse en el futuro. Múltiples ensayos clínicos randomizados han sido diseñados específicamente para abordar el tratamiento más efectivo para los pacientes VPH positivos en comparación con los pacientes VPH negativos30.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE OROFARINGE ASOCIADO A VPH

En los últimos 30 años, especialmente desde la publicación de los estudios randomizados-controlados estadounidenses y europeos de preservación de órganos en 200431, la cirugía fue desplazada como el principal tratamiento en los pacientes con cáncer de orofaringe. Esto se vio favorecido por los resultados similares entre las técnicas quirúrgicas y no quirúrgicas, la alta morbilidad y alteraciones funcionales secundarias a la cirugía tradicional, la respuesta satisfactoria a quimio-radioterapia apoyada por varios ensayos clínicos y finalmente porque las terapias quirúrgicas menos invasivas tuvieron escaso desarrollo.

Esto ha empezado a cambiar en los últimos 10 años por la contribución de varios factores. Las terapias con quimiorradiación no son inocuas y se asocian con altas tasas de complicaciones a largo plazo32, como disfunción faríngea y laríngea, dependencias de gastrostomía o traqueostomía, entre otras. Los pacientes tienen un perfil epidemiológico distinto: son más jóvenes, con menos comorbilidades y con una expectativa de vida más larga, donde el efecto de las secuelas post-quimiorradiación son más evidentes. Finalmente, la aparición de nuevas alternativas quirúrgicas menos invasivas como la cirugía láser transoral (TOLS, en inglés) y la cirugía robótica transoral (TORS), han abierto nuevas alternativas de tratamiento quirúrgico de estos pacientes33,34.

En consecuencia, el tratamiento de los pacientes con cáncer de orofaringe es un proceso en revisión, donde se pretende evitar las secuelas funcionales a largo plazo de dosis altas de quimiorradiación, ofreciéndoles cirugía primaria y radiación adyuvante, siempre que sea posible. Después de una evaluación multidisciplinaria inicial, es posible ofrecer a estos pacientes la alternativa inicial de cirugía sobre el tumor primario (laser o robótica) en los casos en que la enfermedad localizada (T1 y T2), acompañada de disección cervical para el manejo del cuello con enfermedad de bajo volumen y unilateral (N1, N2a). Algunos de estos pacientes podrían necesitar radioterapia adyuvante para consolidar el resultado de la cirugía. Por otro lado, pacientes con enfermedad loco-regional más extensa (T3 y T4, N2b/c, N3) podrían beneficiarse de tratamientos con radio y quimioterapia en dosis más bajas que las comúnmente utilizadas para los pacientes con tumores VPH negativos. La cirugía en pacientes con enfermedad loco-regional más extensa estaría indicada para pacientes con mala respuesta a radioquimioterapia.

La búsqueda de nuevos paradigmas de tratamiento en los pacientes con cáncer de orofaringe es lo que conceptualmente se conoce como la des-intensificación de tratamiento, y busca optimizar el tratamiento de los pacientes con cánceres de orofaringe VPH positivos, dado su conocida mejor respuesta a los tratamientos estándar actuales y así disminuir las complicaciones o secuelas tardías en una población más joven. Las principales vías por las cuales se pretende lograr esto son: uso de cirugía (TORS o TOLS) en etapas tempranas, disminuir las dosis de radioterapia postoperatoria, disminuir las dosis de radioterapia y quimioterapia definitivas o adyuvantes. Existen varios estudios clínicos randomizados en curso (RTGO 1016, ECOG 1308, ECOG 3311, entre otros), que debieran darnos respuestas a estas inquietudes dentro de los próximos años y definir los nuevos estándares de tratamiento. Como se mencionó anteriormente, es un proceso que está en desarrollo no existiendo recomendaciones clínicas categóricas en estos pacientes sino en el contexto de estudio clínicos. Por esta razón, los pacientes con cáncer de orofaringe deben seguir las guías clínicas de organizaciones reconocidas internacionalmente (National Institute of Health, National Comprehensive Cancer Network, entre otros) y no es recomendable desintensificar tratamiento fuera de estudios clínicos controlados.

RIESGO DE SEGUNDOS PRIMARIOS

La aparición de segundos tumores primarios en el sitio primario y en otras localizaciones es un problema importante en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. En un análisis reciente de segundos primarios después de cáncer de cabeza y cuello, Morris et al describieron una disminución importante y dramática en la incidencia de segundas neoplasias malignas entre sobrevivientes de cáncer orofaríngeo, especialmente después del 2000 (1.2 to 7.8%, anual) (35). Este fenómeno también se explicaría por el cambio epidemiológico producido por el aumento de los tumores relacionados a virus papiloma humano11,26,36. Sin embargo, entre quienes desarrollaron un cáncer de orofaringe, se ha observado un aumento en el desarrollo de cánceres ano-genitales y cérvico-uterinos, lo que también demuestra la importancia del comportamiento sexual y el VPH en el desarrollo de esta neoplasia37–39.

En la medida que nuestro conocimiento sobre la biología de la infección por VPH y su relación con múltiples neoplasias malignas avance, podrían desarrollarse medidas preventivas primarias y secundarias que permitan controlar el riesgo elevado de desarrollar neoplasias malignas en la población sana y sobrevivientes de tumores relacionados con el VPH.

PREVENCIÓN

El cáncer de orofaringe relacionado a VPH o VPH positivo debe ser considerado, al igual el cáncer cérvico-uterino y algunos tipos de cáncer ano-genital, una enfermedad de transmisión sexual. El principal factor de riesgo, la infección por virus papiloma humano, se incrementa con el número de parejas sexuales, el tipo de relación sexual y el no uso de preservativos. Por lo tanto, es susceptible de prevenir en la medida que se mitiguen estos condicionantes.

Por otra parte, la infección por virus papiloma humano es susceptible de ser prevenida primariamente a través de una medida simple y poblacional como es la vacunación. Actualmente existen tres vacunas contra el virus papiloma humano disponible en el mercado: una bivalente (Cervarix de GSK), otra tetravalente (Gardasil de Merck), y una nonavalente (Gardasil-9). Todas ofrecen cobertura para las cepas más oncogénicas del virus VPH-16 y VPH-18, están fabricadas sobre la base de partículas no infectiva del VPH, y requieren dosis de refuerzo en los meses posteriores a la vacunación.

Las recomendaciones actuales de vacunación contra el virus papiloma humano incluyen a las niñas y niños entre 11 y 12 años, y completar las dosis hasta los 13 años. Esta recomendación se extendería entre los jóvenes y adultos jóvenes no previamente vacunados hasta los 21 años en el caso de los hombres y 26 en el caso de las mujeres. La efectividad de la vacuna no es clara en pacientes que ya han iniciado su vida sexual. Por otro lado, no existen recomendaciones de prevención secundaria en pacientes que son sobrevivientes de neoplasia secundarias al virus papiloma humano.

La vacunación contra el virus papiloma humano es una política pública que podría beneficiar y prevenir el desarrollo de una serie de neoplasias en mujeres y hombres, previniendo con ello morbilidad y mortalidad a largo plazo.

CONCLUSIONES

El desarrollo del cáncer de cabeza y cuello es un proceso complejo donde intervienen distintos carcinogénicos y vías tumorales. Un sitio específico de este cáncer, el cáncer de orofaringe, está en aumento sostenido en las ultimas décadas. Este fenómeno esta asociado a un cambio en los factores de riesgo, siendo actualmente una enfermedad principalmente asociada a la infección por VPH. Este nuevo escenario está cambiando los paradigmas de tratamiento tradicional, el cual se esta ajustando a una enfermedad que afecta a paciente mas jóvenes y de manera menos agresiva. Sin embargo, estos cambios están recién en proceso de validación y no se han traducido en recomendaciones fuera de estudios de investigación, por lo cual las guías de tratamiento se mantienen según la practica hasta ahora habitual. Por otro lado, al ser esta una enfermedad asociada al VPH se abren nuevas posibilidades de prevención basadas en el uso de vacunas contra el VPH, intervenciones que han demostrado ser efectivas en otros cánceres como el de cuello uterino. Sin embargo, recomendaciones mandatorias no tienen lugar aún en nuestro sistema nacional de vacunación para la prevención del cáncer de cabeza y cuello.

Declaración de interés

No tengo nada que declarar.

Nódulos dolorosos palmo plantares después de quimioterapia. Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Nódulos dolorosos palmo plantares después de quimioterapia. Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Un hombre de 70 años, con carcinoma maligno de pleura recibió un primer curso de quimioterapia consistente en 20 mg/m2 de epirubicina y 2500 mg/m2 de ifosfamida por día por 3 días, por vía endovenosa. La quimioterapia lo llevó a una leucopenia con un conteo absoluto de neutrófilos de 600/dl. La leucopenia fue tratada con factor estimulante de colonias granulocíticas recombinante a una dosis de 300 ug por día durante 7 días, por vía subcutánea.
Doce días después de la quimioterapia, el paciente presentó eritema doloroso en la eminencia tenar e hipotenar de ambas manos.
En la presentación, estaba afebril y sus signos vitales estaban estables. Se encontraron varios nódulos eritematosos muy dolorosos en sus palmas. EL recuento de leucocitos era de 31200/dl con 98% de neutrófilos, 1% de monocitos y 1% de linfocitos. El eritema se diseminó a otras áreas de sus palmas y dedos, y la piel se puso edematosa 2 días después de su admisión (Figura 1)

Nosotros también encontramos eritema en el borde interno de ambos pies, cerca de los talones (Figura 2)
Basado en la historia del paciente y en su examen físico, cuál de los siguientes diagnósticos es más probable?
A) Hidradenitis écrina neutrofílica o hidradenitis écrina palmoplantar.
B) Nódulos de Osler.
C) Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.
D) Eritema multiforme.
E) Eritema plamar.

Discusión:

Debido a que el paciente tiene áreas adolorosas aisladas de palmas y plantas después de recibir quimioterapia, la respuesta correcta es (C) síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Este síndrome, también conocido como síndrome de manos y pies y eritema acral, ha sido descripto como manifestación dermatológica de quimioterapia citotóxica en las palmas de las manos y la planta de los pies.
Muchas drogas han estado asociadas con el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, como 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, doxorrubicina, epirrubicina, docetaxel, tartrato de vinorelbina y ciclofosfamida. (1)

La condición se manifiesta inicialmente como parestesias de manos y pies. Varios días después de las parestesias aparece edema doloroso. En casos severos se han observado bullas. La descamación usualmente aparece unas semanas después de la resolución del eritema. La biopsia de piel, característicamente muestra queratinocitos necróticos y cambios vacuolares de la capa basal, así como edema dérmico, vasos dilatados e infiltración linfocitaria perivascular.
El síndrome de disestesia palmoplantar es tratado disminuyendo la dosis de las drogas causantes o suspendiéndolas. Otros tratamientos incluyen el uso de vitamina B6 (piridoxina) o analgésicos, así como con medidas de enfriamiento de palmas y plantas, aplicación de humectantes a las superficies comprometidas y evitando la presión excesiva o el roce de esas zonas. (2) En nuestro paciente, el eritema de palmas y plantas desapareció progresivamente en el término de 1 semana. Ocurrió posteriormente descamación.

Diagnóstico diferencial:

La Tabla 1 muestra las posibles causas de la condición de este paciente.
La hidradenitis écrina neutrofílica es un raro trastorno inflamatorio de piel, caracterizado por pápulas edematosas y eritematosas, placas o nódulos localizados en tronco, extremidades y cara. Las lesiones son usualmente asintomáticas pero pueden ser pruriginosas o exquisitamente dolorosas. El hallazgo histopatológico distintivo que indica hidradenitis écrina neutrofílica es un infiltrado neutrofílico alrededor de las glándulas écrinas. La condición ocurre más frecuentemente en pacientes que reciben quimioterapia por leucemia mieloide crónica, y menos en enfermedad de Hodgkin y tumores sólidos.
La hidradenitis écrina palmoplantar es otro trastorno de piel caracterizado por pápulas y nódulos eritematosos y dolorosos de comienzo abrupto en plantas, y menos comúnmente en palmas. Los hallazgos histopatológicos son similares a aquellos vistos en la hidradenitis écrina neutrofílica; sin embargo, la hidradenitis écrina palmoplantar aparece casi exclusivamente en niños por otro lado sanos.
Los nódulos de Osler son lesiones dolorosas, rojas, elevadas usualmente encontradas en la yema de los dedos de manos y pies, y ocasionalmente en las eminencias tenares. Elos en general son manifestaciones en piel de endocarditis bacteriana. La patogenia de los nódulos de Osler no se conoce. Pueden ser causados por depósito de inmunocomplejos o microembolias sépticas.
El eritema multiforme es una enfermdedad aguda y autolimitada de piel. Las lesiones a menudo aparecen simétricamente en las superficies dorsales de las manos o en en las superficies extensoras de las extremidades. Pueden asimismo aparecer en palmas y plantas. Las máculas eritematosas o pápulas evolucionan a las típicas lesiones “en iris” o “en diana” (“target”), con un centro más oscuro o rojo oscuro y un área periférica más pálido-rosada o edematosa. Los pacientes pueden experimentar sensación de quemadura en las zonas afectadas.
El eritema palmar es una coloración rojiza no dolorosa de las eminencias tenar e hipotenar. Puede afectar también los dedos y la planta de los pies (eritema plantar). Este trastorno se ve asociado a varias condiciones fisiológicas y patológicas, que incluyen enfermedad hepática, embarazo, tirotoxicosis y artritis reumatoidea. El eritema palmar en la enfermedad hepática y en el embarazo puede ser debido al alto nivel de estrógenos.

Traducido de:Tender nodules on the palms and soles after chemotherapy
Hsi-Hsun Lin, MD and Jiun-Nong Lin, MD
Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, E-Da Hospital/I-Shou University, Kaohsiung County, Taiwan
CMAJ. 2008 June 3; 178(12): 1543–1544.
doi: 10.1503/cmaj.071670.

Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Mujer de 65 años con úlcera crónica de la mandíbula. Osteonecrosis asociada a bifosfonatos.

Presentación del caso:

Una mujer de 65 años fue vista en una clínica quirúrgica debido a úlcer mandibular que no cicatrizaba.
Tres años antes, la paciente había sido derivada a una clínica de cirugía oral y máxilofacial para tres piezas dentarias, canino mandibular derecho, y el primero y segundo premolar izquierdos. Las extracciones dentarias fueron llevadas a cabo en forma ambulatoria con anestesia local. El canino mandibular derecho fue extraido no quirúrgicamente, el segundo premolar izquierdo requirió extracción quirúrgica con elevación de un flap y remoción de hueso.
Una visita posoperatoria 1 semana más tarde, mostró que la herida estaba cicatrizando bien. Durante los siguientes 2 ½ años, la paciente tuvo controles regulares sin problemas. Seis meses antes de la actual evaluación, su dentista notó que el segundo premolar mandibular derecho esatba fracturado, con un área adyacente de eritema e inflamación de la gíngiva en el sitio de la extracción mandibular del primer premolar derecho. Tres meses más tarde, una nueva visita a su dentista reveló una úlcera que no cicatrizaba en la zona de la extracción, y movilidad anormal del segundo premolar mandibular derecho. La paciente fue derivada a una clínica de cirugía oral y máxilo-facial para evaluación.
Seis años y medio antes se le había hecho diagnóstico de mieloma múltiple, después de 8 años de haber presentado una gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) (monoclonal gammopathy of undetermined significance). Las Rx óseas en ese momento mostraron cambios degenerativos en la columna dorsal y lumbar, así como en las rodillas, sin lesiones líticas. El tratamiento con quimioterapia incluyó vincristina, doxorubicina, y dexametasona, por seis ciclos, seguidos por altas dosis de busulfan y ciclofosfamida, y rescate con transplante autólogo de stem-cell, resultó en una remisión completa. Pamidronato intravenoso (90 mg) fueron administrados mensualmente; 2 años más tarde (4 ½ años antes de la internación actual), se reemplazó el pamidronato por ácido zoledrónico. Durante los 4 años antes de la internación actual, el mieloma múltiple recurrió, con una lesión lítica del cuello femoral que fue tratada con radioterapia. Hubo también elevaciones de los niveles séricos de IgG y paraproteínas, y una muestra de médula ósea positiva. Se empezó tratamiento con talidomida y dexametasona que estabilizó el nivel de proteínas séricas con una reducción del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea. El tratamiento con talidomida fue discontinuado después de 20 meses debido a neuropatía periférica.
Había antecedentes de hipertensión arterial, glaucoma, hipercolesterolemia, obesidad, osteoartritis, y un episodio de ciática causado por un quiste sinovial a nivel de L4-L5. La paciente que era negra, estaba casada, tenía hijos pequeños, y trabajaba en educación. No fumaba ni tomaba alcohol. Había antecedentes familiares de hipertensión arterial y diabetes mellitus. Un hermano tenía cáncer de próstata, y una abuela, cáncer uterino. La medicación incluia ácido zoledrónico 4 mg, intravenoso por mes, dexametasona 40 mg por semana, furosemida, potasio, y una crema de estrógenos.
En el examen de la boca, esta estaba roja, con ulceración mucosa y hueso expuesto en la zona de partes blandas del premolar mandibular. Faltaban varias piezas. Una Rx panorámica reveló un área de hueso esclerótico en la región de la mandíbula derecha, en la zona de las extracciones, y cóndilos con buenas cortezas.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico. 

Diagnóstico diferencial:
La Rx panorámica obtenida en el momento de la presentación (Figura 1A) muestra múltiples extracciones dentarias. Las zonas de radiolucencias están asociadas con los alvéolos mandibulares de de los caninos y primer premolar (27 y 28 respectivamente de acuerdo al sistema de numeración de la American Dental Association) y son consistentes con desmineralización focal asociada a úlcera de mala cicatrización. El resto de la mandíbula parece anormalmente densa, un hallazgo visto en los pacientes tratados con bifosfonatos. No se observaron cuerpos extraños.

Yo traté a esta paciente así que conozco el diagnóstico. Esta mujer de 65 años, quien fue tratada por mieloma múltiple, tuvo una herida que no cicatrizaba que afectaba la mandíbula derecha casi 3 años después de una extracción dentaria (Figura 2A). La explicación más común para una herida que no cura es un proceso inflamatorio no diagnosticado o inadecuadamente tratado. Las causas de inflamación incluyen cuerpos extraños retenidos (por ejemplo fragmentos de piezas dentarias u otros materiales) No había, sin embargo, evidencias de materiales extraños. La osteomielitis no tratada, o tratada inadecuadamente es posible, en vista de su inmunosupresión crónica debido al mieloma múltiple y al tratamiento del mismo. La injuria mecánica, térmica, química, pueden retrasar la cicatrización, pero no hay antecedentes de tales injurias. (Figura 2A) Las enfermedades metabólicas tales como diabetes están asociadas con retraso en la cicatrización de heridas, pero tampoco tiene ese antecedente.
El cáncer, o los efectos de su tratamiento son una consideración sria en este caso. Los tumores primarios o metastásicos pueden ser confundidos con procesos inflamatorios crónicos de la encía o del hueso. Los pacientes con cáncer pueden estar crónicamente debilitados o inmunosuprimidos, aumentando su riesgo de infección por organismos oportunistas o inusuales. Los agentes quimioterapéuticos pueden retrasar la curación de heridas. Esta paciente tiene un mieloma múltiple, y ha estado expuesta a dexametasona, talidomida, y bifosfonatos endovenosos. Los hallazgos radiográficos de la lesión no sugieren la presencia de plasmocitoma en la mandíbula. Sin embargo, los antecentes y el examen físico, y los hallazgos radiográficos son consistentes con osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.

Osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos.
Esta paciente tiene tres elementos definitorios de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. Hueso expuesto por un período de más de 8 semanas , exposición a bifosfonatos, y ausencia de antecedentes de irradiación de la mandíbula. (1) Sus síntomas de dolor y signos de inflamación fueron probablemente debidos a infección secundaria del hueso expuesto por la flora oral. La dexametasona y la talidomida pueden empeorar la curación de heridas, pero en el contexto de exposición a bifosfonatos intravenosos, esos dos agentes no aumentan el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula relacionada a bifosfonatos. (2,3,4)
La osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos fue primeramente descripta en 2003 en un reporte de una serie de 36 pacientes quienes habían sido tratados con bifosfonatos intravenosos y que se presentaron con hueso expuesto en maxilar superior o en la mandíbula, que no respondieron, o respondieron mal al tratamiento convencional, tal como tratamiento con antibióticos y debridamiento. (5) En este, y en subsecuentes reportes (6,7) más de 80% de los pacientes tuvieron diagnóstico de cáncer y exposición a bifosfonatos intravenosos, mientras raros casos de osteonecrosis de la mandíbula ocurrieron en pacientes con diagnóstico de osteoporosis, tratados con bifosfonatos por vía oral (por ej alendronato). Desde 2003, varios miles de casos han sido reportados en todo el mundo.
Aunque muchos observadores están de acuerdo en que hay una asociación entre la exposición a los bifosfonatos y el desarrollo de una lesión necrótica o inflamatoria de la mandíbula, hay controversia acerca de la epidemiología, patofisiología, y manejo de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos. El riesgo de esta condición está relacionada al tipo, y duración de la exposición a bifosfonatos, con un mayor riesgo asociado a los bifosfonatos intravenosos (1 a 14%) que con bifosfonatos orales (menos de 0,3%)(2,3,4,8) con ácido zoledrónico comparado con pamidronato, (3,4) y con una mayor duración de la exposición. (2,9)
Esta paciente ha sido tratada por 80 meses con bifosfonatos intravenosos, principalmente ácido zoledrónico. Los factores de riesgo local incluyen una historia de extracción dentaria u otros procedimientos dentoalveolares, la presencia de estructuras anatómicas tales como exostosis óseas, y enfermedad inflamatoria dental concomitante. Esta paciente se sometió a extracción dentaria 3 años antes de la presentación actual, que puede haber sido el evento precipitante. Otros factores de riesgo incluyen, la edad, la raza y el tipo de cáncer. Hay un 10% de aumento de riesgo por década de edad (3); los blancos tienen más riesgoo que los no blancos, (2) y el mieloma múltiple confiere mayor riesgo que el cáncer de mama u otro tipo de cáncer. (9) Notablemente, el uso de corticoides, la presencia de diabetes, consumo de tabaco o alcohol, mala higiene dental, y uso de talidomida no parecen conferir un riesgo aumentado para la osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (9)
Para confirmar el diagnóstico, yo llevé a cabo una biopsia de partes blandas y de hueso en la herida mandibular con control tomográfico para localizar la lesión más exactamente. La biopsia fue sometida a estudios microbiológicos y patológicos. Desarrolló flora bacteriana normal. Posteriormente la herida fue sometida a debridamiento y se enviaron nuevamente mustras para anatomía patológica.

Una TAC sin medio de contraste fue obtenida después de que la biopsia confirmara la densidad ósea aumentada dentro de la cavidad medular en ambos lados de la mandíbula, ya visualizada antes en la Rx panorámica. La corteza aparecía focalmente radiolúcida e interrumpida, reflejando desmineralización y necrosis. Una densidad linear de la cara lingual de la mandíbula, representa la reacción perióstica que refleja inflamación local. (Figura 1B)


Los hallazgos radiográficos de esclerosis del maxilar superior y de la mandíbula son consistentes con el diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula relacionado a bifosfonatos. (10) La reacción perióstica notada en la TAC sugiere que el proceso ha evolucionado o precipitado una respuesta ósea y puede ser manifestación de osteomielitis.

Diagnóstico del Dr Thomas B. Dodson:
Osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos.
Discusión patológica:
Las muestras de la biopsia inicial y de la segunda, tomada durante el debridamiento mostraron hallazgos similares, y consistían en fragmentos de encía y hueso subyacente. La encía estaba ulcerada con porciones intactas cubiertas por mucosa escamosa hiperplásica infiltrada por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y neutrófilos. (Figura 3A) 

El infiltrado inflamatorio se expandía a la submucosa que también contenía vasos sanguíneos congestivos y tejido fibroso reactivo. Fragmentos de hueso lamelar cortical estaba necrótico (Figura 3B). Las líneas de cemento estaban aumentadas, y las superficies del hueso estaban festoneados por huecos, que son característicos de la osteomielitis y son los marcadores de la actividad osteoclástica previa. El hueso estaba infiltrado y rodeado por bacterias filamentosas gram-positivas, típicas de los actinomices, y células inflamatorias agudas (Figura 3C). Actinomyces es considerado flora oral normal y no debería ser informado separadamente en los cultivos.
El diagnóstico anatomopatológico es ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todos asociados con necrosis ósea en una paciente con mieloma múltiple y terapia con bifosfonatos, una constelación de hallazgos que se conoce como osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos. (11,12,13,14,15,16,17,18) La terminología y la definición de esta condición están fundamentalmente basados en hallazgos clínicos y no necesariamente reflejan la condición patológica o patofisiológica de base. (15) Desafortunadamente esta definición y terminología pueden contribuir a problemas en la comprensión de porqué y cómo desarrollan estas lesiones y su relación con los bifosfonatos, así como en identificar los mejores modos de terapia.
Los bifosfonatos (análogos sintéticos químicamente estables de pirofosfato inorgánico, un compuesto afectado a la mineralización ósea 19,20) están concentrados en el tejido óseo donde reducen la resorción ósea y el remodelado por inhibición, tanto del crecimiento como la disolución de cristales de hidroxiapatita y la actividad de los osteoclastos. (13,18,19,20) Ellos también tienen efectos antiangiogénicos y antitumorales. (16,18) 

En estudios tanto en humanos como en animales los bifosfonatos no han mostrado producir necrosis anatomopatológica de hueso por otro lado normal (necrosis aséptica). Los hallazgos morfológicos en muestras de biopsias de pacientes con diagnóstico clínico de osteonecrosis asociada a bifosfonatos, no son los mismos de aquellos con diagnóstico de osteonecrosis aséptica. En vez de eso, como en este caso, hay evidente ulceración e inflamación gingival, así como osteomielitis frecuentemente causada por actinomyces. (14) Ya que la necrosis ósea sin inflamación nunca se ve en esos pacientes, es imposible concluir que la necrosis precede a la osteomielitis; así, yo creo que la designación de “osteonecrosis” es un nombre erróneo. Por lo tanto, más que investigar cómo los bifosfonatos pueden causar necrosis ósea puede ser interesante preguntarse cómo ellos pueden contribuir a la ulceración gingival y a la osteomielitis en pacientes que han sido sometidos a extracciones dentarias. Por ejemplo, un estudio reciente sugiere que los bifosfonatos liberados por los osteoclastos en el hueso de la mandíbula después de un procedimiento dentario puede ser tóxico para el epitelio regenerador, contribuyendo posiblemente a una inadecuada curación, a lo que se agrega infección secundaria. (21)

Discusión del manejo:
Uso de bifosfonatos en el mieloma múltiple

Más de 80% de los pacientes con mieloma múltiple tienen evidencias de enfermedad ósea osteolítica en su presentación. La enfermedad ósea, si no es tratada, produce dolor, fracturas patológicas, hipercalcemia, compresión de la médula espinal, y la necesidad de radioterapia o intervenciones quirúrgicas. (22) Aunque la paciente bajo discusión no tenía evidencias de enfermedad ósea osteolítica al momento de la presentación inicial, los médicos que la trataron optaron por iniciar terapia con bifosfonatos. El uso de bifosfonatos ha sido crítico en reducir las complicaciones asociadas con la enfermedad ósea relacionada al mieloma múltiple, y otros cánceres, así como enfermedades óseas benignas, y su eficacia ha sido confirmada en ensayos prospectivos, randomizados y controlados contra placebo. (23,24,25) Las guias propuestas por la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2002 recomendó el uso de bifosfonatos en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. (26,27) Para pacientes con mieloma múltiple, las guias recomiendan el uso ya sea de pamidronato o ácido zoledrónico para el tratamiento de la enfermedad ósea indefinidamente mientras el performance status del paciente lo permita. (27)
Tanto pamidronato como ácido zoledrónico han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad ósea de pacientes con mieloma múltiple. (23,28,29,30) Ácido zoledrónico contiene dos cadenas nitrogenadas y es 1000 veces más potente que el pamidronato. (27) Ambos son administrados mensualmente por infusión intravenosas; sin embargo, pamidronato debe ser infundido en un período de 2 horas, mientras que ácido zoledrónico puede ser infundido en 15 minutos. Por esta razón, el tratamiento de la paciente fue rotado de pamidronato a ácido zoledrónico después de que el ácido zoledrónico hubiera sido aprobado por la FDA. Después de 6 ½ años de tratamiento con bifosfonatos, desarrolló osteonecrosis de mandíbula en el sitio de una extracción dentaria previa.
Dos estudios prospectivos que afectaron más de 500 pacientes con mieloma múltiple quienes habían sido tratados con pamidronato o ácido zoledrónico, mostraron osteonecrosis de la mandíbulaen 7% y 11% respectivamente después de un promedio de 39 meses de exposición a bifosfonatos con un riesgo acumulativo mayor para el ácido zoledrónico. (31,32) La potencia aumentada del ácido zoledrónico probablemente explica la mayor frecuencia de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que reciben ácido zoledrónico. La mayoría de los estudios del uso de bifosfonatos tienen un tiempo limitado de seguimiento de aproximadamente 2 años. En la era de las nuevas terapias para el tratamiento del mieloma múltiple, el uso de agentes antiangiogénicos, incluyendo la talidomida, lenalidomida, (33) e inhibidores del proteasoma tales como el bortezomib, (34) han resultado en prolongación de la sobrevida de pacientes con mieloma múltiple. Este cambio en la expectativa de vida puede resultar en un tiempo aumentado de exposición a bifosfonatos, con un aumento resultante en el riesgo de complicaciones.
En respuesta a los reportes de la osteonecrosis de mandíbula relacionada a bifosfonatos, un consenso reciente sugiere que el pamidronato sea usado preferentemente al ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple, y que los pacientes sean tratados por solo 2 años hasta que se disponga de mayor información. (35) Para pacientes con enfermedad ósea activa después de 2 años, se sugiere reduccción de la dosis si se requiere continuar tratamiento. ASCO también actualizó sus recomendaciones respecto del uso de bifosfonatos en casos de enfermedad ósea relacionada a mieloma múltiple (36) e incluyen pamidronato o ácido zoledrónico por 2 años, después de lo cuál los clínicos deben considerar la discontinuación del tratamiento si la enfermedad ósea está estable o ha respondido. Los fabricantes de ácido zoledrónico están iniciando estudios para medir el riesgo de osteonecrosis de mandíbula prospectivamente en pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple. Esos estudios también están dirigidos a medir la efectividad de diferentes dosis, con marcadores de turnover óseos, y así medir la efectividad de la terapia. (37) Ellos también han producido guias para el cuidado dental, en las cuales recomiendan someterse a un control odontológico preventivo antes de comenzar con bifodfonatos, y mientras se toman los bifosfonatos, hacer controles odontológicos periódicos de rutina, mantener una buena higiene dental, y, si es posible, evitar extracciones dentales. Una vez que la osteonecrosis de mandíbula aparece, los bifosfonatos son generalmente discontinuados, como sucedió en esta paciente, aunque no hay datos que sugieran que esta práctica sirva de algo. Desafortunadamente, una vez que la enfermedad ha comenzado, el tratamiento es dificultoso.

Manejo de la osteonecrosis relacionada a bifosfonatos
La osteonecrosis de mandíbula asociada a bifosfonatos, típicamente no se resuelve completamente una vez que ha comenzado. Los actuales objetivos del manejo incluyen educación, control del dolor, control de la infección, y limitación de la progresión de la enfermedad. (1) En el estadio I de la enfermedad, el objetivo es controlar y limitar el proceso con lavados bucales con antibacterianos (clorhexidina al 0,12%) y debridamiento localizado para eliminar los bordes filosos y agudos o la pérdida de hueso. En estadio II, el dolor es considerado secundario a infección de la encía y el hueso. La terapia oral con antibióticos de amplio espectro, tales como penicilina, clindamicina, o eritromicina, y antibacterianos tópicos, así como debridamiento del hueso expuesto son utilizados. En el estadio III, además de los antibióticos y lavados con antibacterianos tópicos, se impone la intervención quirúrgica para remover hueso necrótico infectado.
Esta paciente, clasificada como estadio II de la enfermedad fue inicialmente tratada con discontinuación de el ácido zoledrónico, lavado con antibacterianos orales, terapia antibiótica con penicilina y debridamiento localizado, con toma de muestras para estudios anatomopatológicos y microbiológicos. 

Seis semanas después de su presentación inicial, había un persistente defecto alveolar, y dolor de reciente aparición en la mandíbula. La paciente fue sometida a anestesia local, el 2º premolar mandibular derecho fue extraido, y el defecto mandibular fue explorado y debridado. El hueso necrótico fue removido en la base de la herida, y al final del procedimiento pudimos ver un lecho sangrante y sano en la base de la herida. La penicilina fue administrada por 14 días, y los lavados orales con clorhexidina se continuaron. El nuevo sitio de extracción cicatrizó bien, pero durante los siguientes 3 meses, el defecto mandibular con hueso expuesto persistió, a pesar de la higiene oral agresiva con clorhexidina y antibióticos.

Una TAC después del debridamiento (Figura 1C) muestra incremento de la reacción perióstica a lo largo de la cara lingual de la mandíbula, consistente con osteomielitis. Había desmineralización progresiva, algo de lo cual puede ser resultado de la cirugía. Había también más esclerosis de la mandíbula bilateralmente.

Debido a la progresión de las anormalidades en la TAC y a la aprición de un nuevo dolor en el canino mandibular derecho, la paciente fue llevada a la sala de operaciones, y el canino fue extraído, la herida fue nuevamente debridada, con muestras que se enviaron a cultivo y a anatomía patológica. Osteomielitis por actinomyces fue nuevamente observada, y la paciente tratada con ampicilina y sulbactam intravenoso por 6 semanas, seguidos por penicilina oral por 6 meses después de consultar con un especialista en enfermedades infecciosas. En su última visita, 7 meses después del procedimiento y 15 meses después de su evaluación inicial, había todavía un pequeño defecto en la gingiva, pero el área de hueso expuesto era de 2 mm por 4 mm; ella dijo no tener dolor, no había evidencias de infección, y la enfermedad fue reclasificada de estadio II a estadio I (hueso expuesto sin síntomas).


Si los bifosfonatos son depositados permanentemente en hueso, cuál es el razonamiento para usarlos indefinidamente? Porqué no determinar cuál es la dosis terapéutica y después parar de darlos? Es la osteonecrosis un evento por sobredosis de bifosfonatos?

Yo creo que son necesarios estudios para determinar si una dosis segura y efectiva puede ser determinada.

Una nota histórica: la osteomielitis de la mandíbula ocurrió en trabajadores de un fábrica de fósforos al comienzo del siglo XX , una entidad conocida como “phossy jaw.” Se sugirió que la osteonecrosis asociada a bifosfonatos representa un fenómeno similar. (38,39)

Diagnóstico anatómico: 


Ulceración gingival, inflamación, y osteomielitis aguda con actinomyces, todo asociado a osteonecrosis ósea (osteonecrosis ósea asociada a bifosfonatos)

Traducido de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Case 9-2008 — A 65-Year-Old Woman with a Nonhealing Ulcer of the Jaw
Thomas B. Dodson, D.M.D., M.P.H., Noopur S. Raje, M.D., Paul A. Caruso, M.D., and Andrew E. Rosenberg, M.D.

Source Information
From the Departments of Oral and Maxillofacial Surgery (T.B.D.), Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Massachusetts General Hospital; the Department of Radiology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary (P.A.C.); the Department of Oral and Maxillofacial Surgery, Harvard School of Dental Medicine (T.B.D.); and the Departments of Oncology (N.S.R.), Radiology (P.A.C.), and Pathology (A.E.R.), Harvard Medical School.
References