Cáncer de tiroides

 Autor/a: Yihao Liu, Lei Su, Haipeng Xiao International Journal of Endocrinology Volume 2017, Article ID 5308635

Resumen El cáncer de tiroides es el cáncer endocrino más frecuente y su incidencia aumentó considerablemente en todo el mundo en las últimas décadas. Los motivos de ese aumento aún no se conocen del todo, pero la evidencia sugiere que el sobrediagnóstico, con los adelantos en los métodos de detección y las políticas de pesquisa, no son la única causa de este aumento de la incidencia. El efecto de los factores ambientales y de los hábitos de vida aún no está demostrado, salvo el efecto de la exposición a radiación durante la infancia.   Esta revisión intenta proporcionar una visión equilibrada de los factores en debate que pueden llevar a la epidemia de cáncer de tiroides, de ofrecer algunas alternativas para comprender las controversias y de sugerir indicaciones posibles en la búsqueda de factores de riesgo modificables para contribuir a disminuir el cáncer de tiroides.

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INTRODUCCIÓN

Durante las últimas décadas la incidencia del cáncer de tiroides aumentó a nivel mundial en mayor medida que otros tumores, aunque las tasas de mortalidad se mantuvieron estables [1–3]. El aumento de cáncer de tiroides se produjo a expensas del subtipo papilar y en mucho menor grado los tipos folicular y medular [6]. Esta discrepancia sería el resultado de una mejoría en la detección de tumores de pequeño volumen (< 1 cm), de los cuales el 87,4% son del subtipo papilar [1].

En este artículo los autores orecen una visión general para analizar si la mayor incidencia de cáncer de tiroides se debe solo al aumento de la detección o también a factores ambientales y de hábitos de vida.

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FACTORES RELACIONADOS CON AUMENTO DE LA DETECCIÓN DE CÁNCER DE TIROIDES

♦ Aumento de la pesquisa. La incidencia de cáncer de tiroides aumentó considerablemente después de la implementación rutinaria de la pesquisa en la población sana. En Corea del Sur se inició un programa nacional de pesquisa del cáncer y como resultado se observó que en 2011 el diagnóstico de cáncer de tiroides fue 15 veces mayor que el observado en 1993, mientras que la mortalidad por dicho tumor se mantuvo estable [11].

Estos resultados determinaron que existía la posibilidad del sobrediagnóstico y se cuestionó la necesidad de ecografía en las personas sanas.

Los estudios mostraron que la incidencia del cáncer de tiroides era mayor en personas con mayor ingreso socioeconómico, educación y cobertura médica. [13]. En un análisis de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la incidencia de cáncer papilar de tiroides, se relacionó con marcadores sociodemográficos de acceso a la atención de salud.

Se relacionó positivamente con las tasas de educación superior, empleos jerarquizados y la situación económica familiar y negativamente con el porcentaje de población sin seguro médico, desempleo, pobreza, otras razas que no fueran la blanca, idioma que no fuera el inglés y bajo nivel escolar.[14]. Otro estudio mostró que la incidencia de cáncer de tiroides se relacionó con el número de endocrinólogos y cirujanos generales en la población y la disponibilidad de estudios ecográficos [15].

♦ Aumento del empleo de estudios por imágenes. Se hallan nódulos tiroideos en el 30%–50% de la población adulta [16]. Por lo tanto, los nódulos tiroideos incidentales (incluyendo los malignos) se identifican con frecuencia en el examen físico o en procedimientos diagnósticos para otras enfermedades. En los últimos 30 años, el avance de la tecnología por imágenes posibilitó identificar lesiones que previamente no se detectaban.

De todos los estudios por imágenes, el 35% correspondieron a técnicas avanzadas como tomografía computarizada, resonancia magnética, ecografía y tomografía por emisión de positrones, que aumentaron a tasas del 8 al 10% anual. El mayor empleo de estas técnicas aumentó la detección del cáncer de tiroides, especialmente el empleo de la ecografía cervical.

♦ Aumento de frecuencia de la cirugía tiroidea. En los Estados Unidos, el aumento de los procedimientos quirúrgicos sobre la glándula fue del 39% entre 1996 y 2006, tanto para lesiones malignas como benignas.[18] Un estudio retrospectivo que incorporó pacientes sometidos a tiroidectomía total por hipertiroidismo, halló accidentalmente microcarcinomas papilares de tiroides en el 28% de los pacientes con bocio eutiroideo y en el 26% de los pacientes con enfermedad de Graves [19]. La supervivencia a largo plazo de estos pacientes fue similar a la de la población general, indicando que hay un exceso terapéutico. [20]

En 2015, la American Thyroid Association (ATA) actualizó sus recomendaciones y sugirió una pesquisa más activa como alternativa a la cirugía inmediata en los casos de bajo riesgo de pacientes asintomáticos con microcarcinoma papilar de tiroides.[21]

Las variantes de carcinoma papilar encapsulado no invasivo se reclasificaron como entidades benignas

♦ Cambios en la práctica del examen anatomopatológico. Actualmente, los exámenes anatomopatológicos de las muestras tiroideas son más exhaustivos, con mayor número de cortes de la pieza que permiten detectar pequeños grupos celulares.[18]. Son más los casos clasificados como variantes foliculares de carcinoma papilar en lugar de adenomas foliculares [22, 23], lo que explicaría en parte el aumento de carcinomas papilares.

Nuevas clasificaciones tienden a reducir la tasa de procedimientos muy invasivos. Es así que las variantes de carcinoma papilar encapsulado no invasivo se reclasificaron como entidades benignas.[24].

♦ Factores de riesgo de cáncer de tiroides

Dejando de lado el sobrediagnóstico y el aumento de la pesquisa, parece ser que hay un ligero aumento de grandes tumores y de la mortalidad relacionada con el cáncer, que sugiere la existencia de otros factores en juego.[25]

Este aumento real se debería a factores de hábitos de vida (ej., radiación, consumo de iodo y de nitratos), así como otras morbilidades asociadas (ej, tiroiditis linfocítica crónica).

En los últimos 25 años la dosis de radiación por persona se duplicó en los Estados Unidos

♦ Exposición a radiaciones. Después del accidente de la planta nuclear de Chernobyl en 1986, aumentó considerablemente el cáncer de tiroides infantil en las zonas contaminadas.[26]. Esto se debería a que, por su posición anatómica, la glándula está más expuesta a las radiaciones, ya que absorbe iodo y a que en la infancia es más radiosensible [27, 28]. Después de la exposición aguda (explosión nuclear) el riesgo relativo de cáncer de tiroides antes de los 20 años persiste por más de 50 años [29]. La radiación ionizante fragmenta zonas del ADN y produce mutaciones somáticas que son un factor de riesgo de cáncer en general [30].

En la práctica médica, las fuentes de radiación que afectan a la tiroides son los procedimientos diagnósticos por imágenes, como radiografías simples, tomografía computarizada y el tratamiento con I131l. En los últimos 25 años la dosis de radiación por persona se duplicó en los Estados Unidos [31].

De todas maneras, todas estas fuentes de radiación son insuficientes para explicar el brusco aumento de la incidencia de cáncer de tiroides.

♦ Ingesta de iodo. El iodo es un elemento esencial para la síntesis de la hormona tiroidea. Desde que se introdujo en forma universal la sal iodada, su influencia en el cáncer de tiroides continúa siendo un tema de controversia y los estudios epidemiológicos han dado resultados dispares.

El nivel de consumo de iodo afecta las funciones de la tiroides, pero los mecanismos que lo relacionan con el cáncer son poco conocidos [48, 49].

♦ Obesidad y Diabetes. Existe un paralelismo entre el aumento de la tasa de obesidad y diabetes con la tasa de cáncer de tiroides, pero no se ha podido confirmar causalidad en esta relación. [50]

Un gran estudio de cohortes de los EE.UU., con una mediana de seguimiento de 15,9 años no halló asociaciones significativas entre el riesgo de cáncer de tiroides y la diabetes entre mujeres posmenopáusicas [61].

♦ Estrógeno y factores reproductivos. Los estrógenos han sido propuestos como mecanismos potenciales en el riesgo de cáncer de mama, de endometrio y de ovario [64], [65], [66]. Considerando que la prevalencia de cáncer de tiroides en la mujer es muy superior a la del hombre, se planteó la posibilidad de que fueran un factor de riesgo de cáncer, en especial con el aumento de consumo de estrógenos con los anticonceptivos, el tratamiento de reemplazo hormonal y el consumo de carne de animales tratados con hormona de crecimiento. Sin embargo, la evidencia causal entre estos factores y el cáncer de tiroides en la mujer no es concluyente.

♦ Tiroiditis de Hashimoto. La incidencia de tiroiditis de Hashimoto aumentó en las últimas dos décadas, en paralelo con la tendencia al aumento de cáncer de tiroides [75]. Aquí también existe controversia, pese a que valores aumentados de tirotropina están aumentados en la tiroiditis de Hashimoto. Dicha hormona puede estimular la proliferación del epitelio folicular y promover el desarrollo de carcinoma papilar.

Además, la tiroiditis de Hashimoto puede inducir carcinogénesis mediante la producción de citosinas proinflamatorias y estrés oxidativo [76]. Sin embargo, en la práctica clínica no se ha podido establecer fehacientemente que la tiroiditis de Hashimoto sea un factor de riesgo de cáncer de tiroides.

♦ Factores de hábitos de vida.

• Nitratos. El aumento de nitratos en la composición de la alimentación actual fue postulado como un factor de riesgo de cáncer de tiroides [88]. Los nitratos se encuentran en las carnes curadas, diversos tipos de vegetales y como contaminantes en el agua potable [89, 90]. Los nitratos inhiben la captación de iodo por la tiroides y alteran su metabolismo, pudiendo ser factor de riesgo de cáncer [91].

Un extenso estudio de cohortes prospectivo en personas jubiladas a quienes se les efectuó un cuestionario sobre alimentación para determinar la ingesta de nitratos, mostró aumento de cáncer tiroideo asociado con la cantidad de nitratos consumidos, pero solo entre los hombres.

• Actividad física. Teóricamente, la actividad física mejora la capacidad de reparación del ADN y los factores inflamatorios. Sin embargo, un extenso metanálisis no mostró que la actividad física redujera el riesgo de cáncer de tiroides [50].

• Tabaquismo. No hay evidencia concreta de que el humo del cigarrillo aumente el riesgo de cáncer de tiroides.

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⇒ Conclusión

Se cree que la generalización de la pesquisa para el cáncer de tiroides, que permitió detectar casos ocultos, contribuyó al aumento aparente de la incidencia del cáncer de tiroides en todo el mundo. Sin embargo, no existen evidencias epidemiológicas, biológicas o clínicas que expliquen la causa del aumento de este cáncer.

En un esfuerzo para controlar la tendencia en aumento del cáncer de tiroides, se trató de ver su relación con los factores de riesgo modificables y la única evidencia concreta hasta la fecha es la exposición al iodo radiactivo durante la infancia.

Los análisis de otros posibles factores de riesgo no presentaron evidencia concluyente y los estudios de los mecanismos de la enfermedad a menudo indican múltiples vías o agentes que pueden o no ser significativos en una población determinada.

A todos los factores de confusión se agregan la medición imprecisa de los factores conductuales, entre ellos el consumo alimentario, el tabaquismo y el nivel de actividad.

A fin de poder estimar mejor el riesgo, los estudios a futuro necesitarán mediciones objetivas, como biomarcadores, centrarse en pruebas para un agente específico o un margen específico de valores de exposición entre un grupo definido.

Además, en la actualidad es posible reclasificar el cáncer tiroideo en subtipos moleculares que reflejan mejor las propiedades de señalización y diferenciación [102]. Se brinda así una oportunidad en la restratificación de los casos de cáncer, que puede ayudar a los investigadores a vincular los factores de riesgo modificables con un subgrupo más definido de pacientes.

Por último, la mejor detección quizás haya generado la identificación de casos clínicamente poco importantes; pero el tamaño de un nódulo <1cm no es pronóstico de crecimiento lento y los microcarcinomas papilares también podrían representar enfermedad agresiva [103]. Es importante poder diferenciar entre el cáncer estacionario y el potencialmente agresivo.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Incidencia y pronóstico del carcinoma de la glándula paratiroides

 Introducción

Los carcinomas de la glándula paratiroides son tumores muy raros [1]. Su etiología es desconocida, aunque estudios recientes ha  sugerido un papel importante para el gen HRPT2 (lq25-31) [2,3]. Las mutaciones de ese gen se hallan generalmente en combinación con el hiperparatiroidismo primario y con el síndrome del tumor de mandíbula.

Los carcinomas paratiroideos son generalmente hiperfuncionantes, siendo responsables por sólo el 0,5% al 5% de todos los pacientes con hiperparatiroidismo [4-6]. Menos del 10% de los pacientes no tiene manifestaciones clínicas de hiperparatiroidismo y cerca del 50% de todos los pacientes presenta un tumor palpable en el cuello, litiasis renal u osteoporosis [1,4]. En comparación con los pacientes con enfermedad paratiroidea benigna primaria, los niveles de hormona paratiroidea (HPT) y de calcio sérico son generalmente más altos entre los pacientes con carcinoma paratiroideo [1,6].

El carcinoma paratiroideo se diagnostica comúnmente después de una cirugía por hiperparatiroidismo primario, cuando el tumor removido muestra características malignas en el examen anatomopatológico. No obstante, la distinción histológica entre un adenoma y un carcinoma paratiroideo puede ser difícil, dado que los adenomas también pueden mostrar actividad mitótica e, incluso, invasión capsular [1,7]. La extensión directa en los tejidos vecinos, invasión vascular y metástasis son, sin embargo, signos claros de carcinoma. La conducta clínica del carcinoma paratiroideo puede variar desde un curso indolente a uno más agresivo, con recidiva en hasta el 79% de los casos [4-8]. En un reciente artículo de revisión, Talat y Schulte [9], describieron un grupo de pacientes con un riesgo de 3,5 a 7 veces mayor de recidiva y muerte.

La resección quirúrgica radical es la única modalidad efectiva de tratamiento, determinando el pronóstico de esos pacientes. Por lo tanto, es deseable distinguir entre enfermedad benigna y maligna antes de la cirugía. La disección del compartimiento central unilateral, consistente en una disección amplia unilateral en bloque de las paratiroides con hemitiroidectomía ipsilateral y limpieza de los ganglios linfáticos centrales, parece brindar la mejor probabilidad de control locorregional del tumor [4]. La quimioterapia y la radioterapia no tienen un rol preciso en el tratamiento del carcinoma paratiroideo, aunque en una serie pequeña de pacientes la ausencia de recidivas locorregionales ha sido atribuida al efecto de la radioterapia adyuvante [8].

El Netherlands Cancer Registry (NCR) ofrece una oportunidad única para estudiar en detalle esta rara enfermedad maligna, en un escenario basado en población, porque los registros regionales del cáncer tienen acceso a los archivos médicos de los pacientes con cáncer en Holanda. Los autores del presente trabajo reportan la incidencia, tratamiento y sobrevidas libre de recidiva y específica para la enfermedad, de los pacientes con carcinoma paratiroideo en Holanda. Asimismo, comparan la presentación clínica de los pacientes con carcinoma paratiroideo, con una cohorte de pacientes con enfermedad paratiroidea benigna solitaria, para distinguir las características clínicas asociadas con una probabilidad aumentada de carcinoma paratiroideo.

Métodos
Carcinoma de la glándula paratiroides

Se seleccionaron a todos los pacientes con diagnóstico de carcinoma de la glándula paratiroides en Holanda, entre 1989 y 2003, del NCR. El mismo ha tenido una cobertura completa desde enero de 1989. Se les solicitó a los registros regionales de cáncer que contribuyen al NCR, que recolectaran información adicional sobre los casos consignados en sus registros directamente de los archivos médicos de los pacientes y que brindaran información sobre el seguimiento alejado. Los casos elegibles fueron los carcinomas malignos primarios de la glándula paratiroides (International Classification of Diseases, 10th edition 194.1; International Classification of Diseases for Oncology C75.0 y morfología M8000/3-M8576/3).

Fueron seleccionados inicialmente 43 pacientes. Dos pacientes fueron excluidos del análisis después de revisar su historia clínica. En un paciente se diagnosticó carcinoma de tiroides extratiroideo después de la revisión anatomopatológica y en otro paciente se sospechó el carcinoma paratiroideo pero nunca fue confirmado por anatomía patológica, a pesar de las disecciones reiteradas del cuello por hiperparatiroidismo recurrente. Ese paciente fue perdido del seguimiento alejado en 1997. En 1 de los restantes 41 pacientes, el diagnóstico fue confirmado histológicamente en la autopsia. Dos pacientes se perdieron de la evaluación alejada antes de 2004 (1993 y 1997, con 4,0 y 6,4 años de evaluación alejada, respectivamente). La información sobre el tipo de resección, exploración secundaria y sobre dosis y fraccionamiento de la radioterapia, no fue registrada. Aunque se solicitaron los niveles postoperatorios de HPT, desafortunadamente, esos datos no fueron uniformemente registrados.

Hiperparatiroidismo primario benigno

Para los pacientes con hiperparatiroidismo primario benigno, los datos fueron recuperados de una base de datos conteniendo información preoperatoria sobre 200 pacientes consecutivos, que fueron sometidos a cirugía por hiperparatiroidismo primario benigno, entre 1990 y 2003 en el University Medical Center Groningen, un centro terciario de derivación y en el North Netherlands and Martini Hospital en Groningen, un hospital escuela grande, afiliado al University Medical Center Groningen. En 185 de 200 pacientes, la cirugía fue exitosa. De ellos, 164 tenían un adenoma solitario, 14 un adenoma doble y 7 una enfermedad hiperplásica. Para el análisis, se usaron los datos preoperatorios sólo de los pacientes con adenoma solitario.

Análisis estadístico

Los pacientes fueron estadificados como teniendo enfermedad localizada, invasión a estructuras adyacentes, extensión ganglionar regional o metástasis a distancia. La comparación entre los grupos fue realizada con la prueba de Mann-Whitney para variables continuas; se usó la prueba de chi cuadrado o la exacta de Fisher para la comparación de variables categóricas. La habilidad de los niveles séricos de HPT, calcio y creatinina, para diferenciar el carcinoma hiperparatiroideo del hiperparatiroidismo primario benigno fue explorada utilizando el análisis del área por debajo de la curva de característica operativa del receptor (AUC-ROC) y el de regresión logística. Los datos bioquímicos fueron expresados como el límite normal superior, utilizando los límites más altos para cada laboratorio individual. Los valores de corte para los niveles de HPT, calcio y creatinina, fueron determinados basado en el punto Q (el punto en que la sensibilidad iguala a la especificidad) de la ROC. La sobrevida libre de enfermedad fue definida como el intervalo entre el diagnóstico y la primera recidiva, fuera local o distal. La sobrevida específica para la enfermedad fue definida como el intervalo entre el diagnóstico y la muerte por carcinoma paratiroideo o con carcinoma paratiroideo. Los pacientes que fallecieron sin recidiva del carcinoma paratiroideo fueron censurados en este análisis. Las sobrevidas libre de enfermedad y específica para enfermedad a 5 y 10 años, fueron estimadas utilizando el método de Kaplan-Meier y las comparaciones univariables del tiempo de sobrevida por patrones de covariedad, fueron evaluadas usando la prueba de log-rank. El análisis de riesgo proporcional de Cox se empleó para estimar los efectos de los factores pronósticos en la sobrevida libre de enfermedad y en la sobrevida específica para la enfermedad.

Resultados
Características de los pacientes

La edad media al momento del diagnóstico fue de 62 años y la edad no difirió entre hombres y mujeres (edad media, 55,6 y 66,0, respectivamente; P = 0,184). Los niveles de calcio preoperatorios estuvieron aumentados en 38 pacientes. De todos los 41 pacientes, 1 tuvo niveles de HPT dentro de los límites normales superiores y 34 se presentaron con hiperparatiroidismo. En 6 pacientes, la presencia de hiperparatiroidismo fue desconocida. Uno de esos pacientes se presentó inicialmente con metástasis de origen desconocido, otro fue sometido a cirugía con diagnóstico de carcinoma tiroideo y 3 pacientes fueron admitidos con hipercalcemia severa. El paciente restante fue admitido con una hipercalcemia leve y antecedentes de litiasis renal. Diecinueve pacientes (46,3%) tenían una masa palpable en el cuello al momento de la consulta.

Diferenciación preoperatoria del carcinoma paratiroideo y el adenoma solitario de paratiroides

Aunque los adenomas solitarios ocurren más frecuentemente en mujeres, la incidencia de cáncer paratiroideo estuvo uniformemente emparejada entre los sexos. No hubo diferencia en la edad al momento de la cirugía y en la frecuencia de compromiso renal y esquelético, pero una masa palpable en el cuello fue fuertemente sugestiva para carcinoma paratiroideo, cuando coincidía con hiperparatiroidismo o hipercalcemia. Los niveles séricos de HPT y las concentraciones de calcio fueron significativamente más altos entre los pacientes con carcinoma paratiroideo, así como el nivel sérico de creatinina. Los niveles séricos de HPT y de calcio transformados logarítmicamente se correlacionaron (Spearman  = 0,49; P < 0,0001), cuando fueron transformados a niveles séricos de HPT y creatinina (Spearman  = 0,31; P < 0,0001). Las AUC-ROC para HPT y calcio (medidas en relación con los límites normales superiores) y creatinina, fueron de 88,7 (95% intervalo de confianza [95% IC], 81,3-96,0), 79,3 (95% IC 70,2-88,4) y 64,1 (95% IC 51,9-76,4), respectivamente. Las AUC no difirieron entre HPT sérica y calcio (P = 0,234), pero tanto la HPT (P = 0,007) como el calcio (P = 0,107), realizados como pruebas aisladas, se desempeñaron mejor que la creatinina aislada. El punto Q para la HPT sérica fue tres veces mayor que el límite normal superior del laboratorio y, para el calcio, fue de 1,5 veces mayor que el límite normal superior. Un nivel de HPT 10 veces o más por encima del límite normal superior, fue altamente predictivo para carcinoma paratiroideo (valor predictivo positivo 81,0%).

La combinación del calcio sérico y de la HPT sérica (ambos transformados logarítmicamente) en un análisis de regresión logística multivariado, sólo aumentó levemente el poder predictivo (AUC, 90,1; P = 0,050) de la HPT sérica. La adición de la creatinina al modelo no mejoró adicionalmente las predicciones (AUC, 90,3¸P = 0,187).
Tratamiento inicial

Cuatro pacientes (9,8%) tuvieron un diagnóstico histológico preoperatorio de carcinoma paratiroideo (3, 4, 5 y 51 días antes de la cirugía, respectivamente). Todos, excepto uno, fueron sometidos a resección del tumor y los 5 pacientes recibieron radioterapia adyuvante. Ninguno recibió quimioterapia. En 14 pacientes, la resección inicial fue incompleta o complicada con diseminación tumoral. De los 5 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante, 3 tuvieron una resección microscópicamente incompleta y en 1 paciente había ocurrido al diseminación tumoral. El paciente restante tuvo una resección inicial incompleta, seguida por una re-resección completa con exploración del cuello y radioterapia postoperatoria. Sólo en 23 pacientes se conocieron los niveles postoperatorios de HPT y en 8 permanecieron elevados. El nivel postoperatorio elevado de HPT no se correlacionó con la completitud de la resección (P = 0.936) (P = 0,140).

Sobrevida libre de enfermedad

El período medio de seguimiento alejado fue de 6,6 años (rango intercuartilar, 4,0-10,7 años). Diez pacientes recidivaron durante el período de seguimiento alejado, aparte de los 2 pacientes que ya se presentaron con metástasis a distancia al momento del diagnóstico. La sobrevida libre de enfermedad a 5 y 10 años fue del 79,0% y 70,8%, respectivamente.

Tres pacientes tuvieron recidiva locorregional, 2 pacientes desarrollaron metástasis a distancia y 5 pacientes tuvieron tanto recidiva locorregional como a distancia. Las metástasis a distancia ocurrieron en el pulmón (6), huesos (1) y cerebro (1). El tiempo medio entre el diagnóstico y la recidiva fue de 2,3 años (rango intercuartilar, 1,1-3,7 años). La sobrevida media después de la recidiva fue de 2,0 años. Cuatro de los 5 pacientes tratados con radioterapia adyuvante sufrieron recidivas locales y a distancia.
En un paciente no se pudo probar la recurrencia, aunque los niveles de HPT permanecieron muy altos (> 3 a 10 veces el límite superior normal) durante la evaluación postoperatoria. Ese paciente permanece vivo sin recidiva del tumor, 10,7 años después de su presentación.

Sobrevida específica de la enfermedad

Durante el período de seguimiento alejado, 15 pacientes fallecieron. Ocho pacientes murieron a causa de complicaciones del carcinoma paratiroideo metastásico, entando entre ellos 3 de los 5 pacientes tratados con radioterapia adyuvante. En los restantes 7 pacientes, la causa de muerte fue desconocida en 5, aunque probablemente estuvo relacionada con la edad (edad de muerte: 79, 83, 85, 86 y 89 años). Un paciente falleció en un accidente y otro por cáncer de próstata. Esos 7 pacientes no tuvieron evidencia de recurrencia de la enfermedad durante la evaluación del seguimiento alejado.
La sobrevida específica para la enfermedad a 5 y 10 años fue del 82,5% y 78,9%, respectivamente y la sobrevida global fue de 80,4% y 68,0%, respectivamente.

Factores pronósticos

El predictor más importante de recidiva fue el compromiso tumoral de los márgenes de resección y/o la diseminación perioperatoria del tumor (tasa de riesgo, 5,5: 95% IC, 1,1-27,1). El la regresión multivariada de Cox, además de la cirugía incompleta, un nivel sérico de creatinina de más de 200 µmol/L se asoció con un riesgo aumentado de recidiva (tasa de riesgo 12,7; 95% IC, 1,3-119,4).Sólo el estadio se asoció con la sobrevida específica para la enfermedad. Todos los 4 pacientes que tuvieron metástasis regional o a distancia al momento del diagnóstico fallecieron por su enfermedad.

Comentarios

El carcinoma paratiroideo es un tumor extremadamente raro, con una incidencia de 1,25 por 10.000.000 por año. En un período de 15 años, sólo se diagnosticaron 41 pacientes con cáncer de paratiroides en Holanda. En esta serie, la presencia de una masa palpable en el cuello, junto con hiperparatiroidismo o hipercalcemia, fue altamente sugestiva para el carcinoma paratiroideo. Especialmente, el nivel alto de la HPT y del calcio en suero, fueron predictivos para la ocurrencia de carcinoma paratiroideo. Los autores aconsejan derivar a un centro especializado a los pacientes con niveles séricos de HPT mayores a 3 veces el límite normal superior y niveles de calcio sérico mayores a 1,5 veces el límite normal superior. Los cirujanos expertos deberían realizar la cirugía enfocados en los signos intraoperatorios de cáncer paratiroideo. Además del crecimiento invasivo local o el compromiso ganglionar metastásico, el carcinoma paratiroideo puede ser reconocido intraoperatoriamente como un tumor macroscópicamente grande, duro y blanquecino, rodeado de tejido fibroso, mientras que los adenomas tienden a ser blandos, redondos u ovales, con un color rojizo amarronado [1,10]. Si se sospecha la presencia de un carcinoma, debe considerarse la resección primaria en bloque de las glándulas paratiroideas ipsilaterales con hemitiroidectomía y los tejidos linfáticos vecinos, incluyendo en compartimiento central unilateral/ipsilateral, porque la misma se ha asociado con sobrevida libre de enfermedad prolongada [4,11].

 Comparado con la paratiroidectomía simple, este procedimiento brinda una falla local más baja y una tasa de sobrevida a largo plazo más alta en pacientes con un tumor de relativamente baja malignidad y puede impedir le recurrencia en las lesiones más agresivas [11].

Ciertas características clínicas, incluyendo niveles séricos muy altos de HPT y calcio, una masa cervical palpable, parálisis unilateral de cuerda vocal y la presencia de enfermedad tanto renal como esquelética, se han asociado con el carcinoma paratiroideo. Las mismas pueden ser útiles para distinguir preoperatoriamente los adenomas de los carcinomas [1,12-15], pero en este estudio, los autores cuantificaron además los niveles de HPT y calcio, para apoyar la decisión quirúrgica. Dado que las biopsias preoperatorias, aspirativas para citología o core, están contraindicadas, a causa del riesgo asociado de diseminar el tumor, esas observaciones clínicas son importantes, debido a la dificultad para establecer un diagnóstico preoperatorio de carcinoma paratiroideo. Aunque el análisis mutacional de ADN puede ser útil para la identificación de la enfermedad maligna, aún tiene baja relevancia clínica para el paciente individual.

Busaidy y col. [16], hallaron que el 70% de los tumores mostraban invasión local, lo que puede llevar a una tasa alta de no radicalidad y recidivas locales. Veinticinco pacientes de la cohorte del presente trabajo (61%) fueron diagnosticados con enfermedad localizada, de los cuales 4 pacientes desarrollaron recidiva, 1 después de diseminación perioperatoria del tumor y 2 a causa de una resección inicialmente no radical. Es probable que sólo 23 pacientes (56,1%) tuvieran verdaderamente una enfermedad localizada. En la cohorte, 12 de 41 pacientes (29%) presentaron o desarrollaron recidivas, ya sea al momento del diagnóstico o después de un período medio de seguimiento alejado de 6,5 años. En la serie del MD Anderson, 6 (23%) de los pacientes desarrollaron metástasis a distancia y 11 (41%) recidivaron localmente o regionalmente, después de un período promedio de seguimiento alejado de 7,9 años [16]. No obstante, en otra serie de casos de una única institución, presentada por Iacobone y col. [6], todos los 19 pacientes incluidos experimentaron recidiva del tumor y el 84% desarrolló metástasis a distancia. Puede haber una posibilidad de derivación selectiva en ese estudio, lo que pudo haber resultado en una serie de casos fuertemente seleccionados sobre pronóstico. En el estudio de Kleinpeter y col. [5], 5 de 23 pacientes (22%) desarrollaron recidiva tumoral después de una período medio de seguimiento alejado de 11,2 años, Esas cifras están más en línea con la tasa de recurrencia del presente trabajo, especialmente cuando se consideran los resultados a largo plazo en ambas series. Los autores del presente trabajo observaron una sobrevida libre de enfermedad a 10 años del 79%, que es de alguna manera más alta, comparada con las tasas de sobrevida reportadas en estudios previos. Sin embargo, esos estudios estuvieron generalmente basados en números más pequeños y en conjuntos seleccionados de pacientes, lo que puede explicar esa diferencia [4,5,7,8,15]. Después del desarrollo de la recidiva tumoral a distancia, la sobrevida es bastante pobre. Al final del estudio, sólo 1 de los pacientes con enfermedad metastásica estaba con vida, en comparación con los 3 pacientes que tuvieron recidiva tumoral local aislada.

En la presente cohorte, 4 de 5 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante experimentaron recidiva tumoral, de los que 3 fallecieron. Estos datos contrastan con los hallazgos de Munson y col. [8], quienes no reportaron evidencia de enfermedad en los 4 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante, provocando la afirmación de que la radioterapia puede resultar en un riesgo más bajo de progresión de la enfermedad locorregional y mejorar la sobrevida causa-específica. La radioterapia adyuvante fue administrada a los pacientes que habían tenido, ya sea una resección inicial no radical o en el caso de diseminación tumoral perioperatoria. Basado en los hallazgos de los autores de este trabajo, deberían atemperarse las expectativas sobre la radioterapia adyuvante. No obstante, la inmunoterapia puede ser promisoria para el tratamiento adyuvante  del carcinoma paratiroideo, porque un estudio reciente mostró un efecto antitumoral significativo después de inmunización con HPT [17].
 

Al igual que otros estudios, el presente fue de naturaleza retrospectiva y tuvo algunas fortalezas y debilidades inherentes. Debido a que se basó en población, no sufrió desvíos por selección o derivación. Asimismo, la comparación de las características de los pacientes con hiperparatiroidismo primario y carcinoma paratiroideo durante el mismo período, resulta en un consejo clínico práctico relacionado con los niveles séricos de HPT y calcio. Una preocupación, cuando se estudian la incidencia y la sobrevida en esos raros tumores, es la imprecisión del diagnóstico y la falta de completitud del registro. Idealmente, se debería re-evaluar la anatomía patológica de todos los casos registrados y para una adecuada muestra grande, de los adenomas paratiroideos diagnosticados en el mismo período. En relación con las tasas excelentes de sobrevida libre de enfermedad y de sobrevida específica para la enfermedad, en los pacientes con aumento relativamente bajo del nivel de HPT, es posible que alguno de esos casos fueran tumores con un bajo potencial maligno.
En conclusión, los clínicos deberían estar alertas sobre el carcinoma paratiroideo en pacientes con niveles marcadamente elevados de HPT (> 3 veces el límite normal superior), hipercalcemia profunda y/o masa palpable en el cuello. La rareza de esa enfermedad requiere tratamiento por parte de cirujanos endocrinológicos experimentados, preferiblemente en un centro de excelencia en cirugía (para) tiroidea.

♦Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

Tumores cerebrales en niños

 Autor/a: Alan R. Cohen N Engl J Med 2022;386:1922-31.

Introducción

Los tumores cerebrales son las neoplasias sólidas más frecuentes y la principal causa de muerte por cáncer en niños.1-3 Los tumores del sistema nervioso central (SNC) representan el 20% de los cánceres infantiles y solo secundan a la leucemia en frecuencia.4

La incidencia anual promedio ajustada por edad de tumores cerebrales en niños en los Estados Unidos es de 5,65 casos por 100.000 habitantes, con 0,72 muertes por cada 100.000 (neonatos hasta los 14 años).3

Los avances diagnósticos y terapéuticos recientes han llevado a una mejora en la sobrevida y la calidad de vida de muchos niños con cánceres del SNC. Sin embargo, el pronóstico para muchos niños con tumores cerebrales sigue siendo pobre, y los tratamientos dejan secuelas a largo plazo.2,5

Esta revisión destaca los cambios recientes en la clasificación y manejo de los tumores cerebrales en niños. Dada la gran cantidad de dichos tumores y la complejidad de los nuevos esquemas de clasificación, sólo se discuten aquí los tipos más comunes y representativos.

Clasificación de los tumores cerebrales en niños

La quinta edición de la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central (CNS5) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), publicada en 2021, introdujo importantes cambios en la taxonomía de los tumores cerebrales, enfatizando las características de diagnóstico molecular.6

Esto ha creado una nomenclatura híbrida de clasificaciones convencionales con biomarcadores moleculares basada en características histológicas, ultraestructurales e inmunohistoquímicas. Estos cambios son extensos y para no especialistas (y especialistas) pueden parecer un simple cambio de nombre, pero reflejan la tendencia de asignar categorías diagnósticas en base a características genéticas que en muchos casos impulsan el pronóstico y ofrecen objetivos potenciales para el tratamiento.

El nuevo sistema ha introducido 22 tipos únicos de tumores, muchos de los cuales incluyen alteraciones moleculares específicas. Algunos nombres son difíciles de manejar, como el "glioma de alto grado de tipo pediátrico difuso, tipo salvaje H3 Y tipo salvaje IDH” y “tumor mixoide desmoplásico de la región pineal, mutante SMARCB1.”

El perfil molecular no está ampliamente disponible en los países en desarrollo, e incluso en los Estados Unidos, la secuenciación del exoma y del genoma puede llevar semanas y es posible que sea necesario iniciar el tratamiento antes de establecer el diagnóstico molecular.7 También hay una brecha entre la perspectiva de comprender la génesis y el comportamiento de los tumores cerebrales en niños y la aplicación de estos nuevos conocimientos en la práctica clínica.

Gliomas

> Gliomas difusos de bajo grado de tipo pediátrico

Los gliomas de bajo grado son los tumores cerebrales más frecuentes en la infancia y representan un tercio de todos los casos si se incluyen tumores mixtos glioneuronales y neuronales.8

Este grupo de tumores es heterogéneo; a diferencia de los gliomas de bajo grado en adultos, los gliomas de bajo grado en niños rara vez se transforman en tumores de mayor grado.9 Las mutaciones IDH1 o IDH2  comunes en gliomas de bajo grado en adultos, que se convierten en tumores de mayor grado, son mucho menos frecuentes en niños.10

El tratamiento inicial para la mayoría de los gliomas de bajo grado en niños es la cirugía para establecer un diagnóstico tisular y lograr la máxima resección segura. En un gran estudio internacional, la sobrevida sin progresión a 5 años de los niños con gliomas de bajo grado fue del 69%, y la sobrevida general fue del 95%.11 Los factores de riesgo para la progresión fueron menor edad, resección  incompleta, características histológicas fibrilares y localización hipotalámica o quiasmática.

La resección total macroscópica de los gliomas de bajo grado en niños a menudo no es posible, particularmente de aquellos que se encuentran en la profundidad de la línea media. Muchos de estos tumores son indolentes, y la observación con imágenes cerebrales de control es a veces una opción.

La radioterapia es eficaz para el tratamiento de gliomas de bajo grado recurrentes o residuales, con sobrevida libre de progresión a 5 años del 71% y sobrevida global del 93%.12 Los niños en riesgo de progresión tumoral en base a la edad, la ubicación anatómica y las características genéticas a menudo se tratan con quimioterapia adyuvante debido a la preocupación por los efectos neurotóxicos de la radiación en el cerebro en desarrollo.10 Los agentes quimioterapéuticos que han demostrado ser eficaces, ya sea solos o en combinación, incluyen vincristina, carboplatino, vinblastina, 6-tioguanina, procarbazina, lomustina, cisplatino, etopósido e irinotecán.8,13,14

Se ha evaluado la quimioterapia multifarmacológica en un ensayo que comparó carboplatino y vincristina con 6-tioguanina, procarbazina, lomustina y vincristina. La sobrevida libre de eventos fue similar en los dos grupos de quimioterapia y fue similar o superior a la sobrevida libre de eventos con radioterapia.15 Los tumores en ambos grupos de quimioterapia progresaron dentro de los 5 años, pero el régimen de cuatro agentes se asoció con mayores efectos tóxicos.

El rol del agente alquilante temozolomida es menos claro en los gliomas de bajo grado en niños que en los gliomas del adulto, para los cuales es ampliamente utilizado.8 El fármaco estabilizó la enfermedad en niños con gliomas de bajo grado recurrentes en un ensayo de fase 2, aunque la sobrevida libre de progresión fue solo del 17% a los 4 años, y el 70% de los pacientes requirió otros tratamientos después de la temozolomida.16 En otro ensayo de fase 2 que involucró a niños con gliomas de bajo grado recurrentes, la temozolomida fue ineficaz.17

Las alteraciones moleculares han sido objeto del uso de medicamentos que pueden ser más efectivos y menos tóxicos que la quimioterapia convencional.18 Las alteraciones en la vía de señalización descendente de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno del virus del sarcoma de rata (MAPK) han generado considerable atención. Esta vía envía información de la superficie celular para modular la expresión genética para varias funciones celulares, incluyendo

el crecimiento. La mayoría de los gliomas de bajo grado tienen una o más alteraciones en la vía MAPK, incluyendo  mutación o fusión del oncogén BRAF, mutación en NF1, mutación del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos y fusiones de la familia del receptor neurotrófico de tirosina quinasa (NTRK).19,20

Alteraciones somáticas de BRAF o alteraciones de la línea germinal de NF1 pueden desempeñar un rol en la tumorigénesis.9 Algunos gliomas de bajo grado tienen alteraciones en BRAF, que codifica una proteína serina–treonina quinasa (BRAF), un regulador descendente de la vía MAPK. Dos alteraciones BRAF frecuentes son una mutación puntual en el oncogén BRAF V600E y la fusión de BRAF y otro gran gen de función desconocida, KIAA1549.21,22

Inhibidores de BRAF (dabrafenib) e inhibidores descendentes de MEK (trametinib y selumetinib) están bajo investigación.2,7 Los niños con gliomas de bajo grado con mutación BRAF, en particular los asociados con deleción homocigota del gen supresor de tumores CDKN2A, tienen una pobre respuesta a la quimiorradioterapia convencional.22,23 La inhibición de BRAF, sin embargo, ha llevado a respuestas iniciales y duraderas,22 y selumetinib fue eficaz en un ensayo de fase 2 que involucró a niños con gliomas de bajo grado asociados con NF1 o BRAF aberrante recurrentes, progresivos o refractarios al tratamiento.24 Estos hallazgos han impulsado ensayos de fase 3 comparando selumetinib con quimioterapia estándar para gliomas de bajo grado recién diagnosticados.

> Astrocitomas pilocíticos

Los astrocitomas más comunes de la infancia son los astrocitomas pilocíticos, que representan alrededor del 20% de los tumores cerebrales en niños, adolescentes, y adultos jóvenes (<20 años de edad).8,25-27 Generalmente son de crecimiento lento y circunscrito, con una sobrevida a 10 años superior al 90%.26,28

La mayoría de estos tumores se localizan en el cerebelo y la región supraselar, pero pueden aparecer en otro lugar.

Aunque los astrocitomas pilocíticos rara vez sufren transformación maligna y generalmente tienen un pronóstico favorable, 20% tienen un mal resultado, con recurrencia local o diseminación.18,25 La fusión KIAA1549-BRAF ocurre en 80 a 90% de los astrocitomas pilocíticos, particularmente en aquellos en la fosa posterior, y pueden asociarse con una mayor sobrevida global.19,25,29

> Gliomas difusos de alto grado de tipo pediátrico

Los gliomas de alto grado de tipo pediátrico representan el 10% de los tumores cerebrales en niños y tienen un pobre pronóstico.30 A pesar de la cirugía y la terapia adyuvante, 70 a 90% de los niños afectados mueren dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico.31 El término “glioblastoma multiforme”, el tumor cerebral maligno primario más común en adultos, ha sido reclasificado en la CNS5 de la OMS, con énfasis sobre marcadores moleculares. La nueva clasificación define el glioblastoma estrictamente como un glioma astrocítico tipo salvaje IDH difuso en adultos con alteraciones histológicas o moleculares específicas. Como resultado, el término “glioblastoma” ha sido eliminado del léxico de neoplasias en niños.6

Un avance en la comprensión de los gliomas ha sido la identificación de mutaciones conductoras en la familia de genes de remodelación de la cromatina, histona H3.32,33 En pacientes con gliomas difusos de línea media o hemisféricos, las mutaciones somáticas en la cola de H3 disminuyen la metilación y bloquean la diferenciación glial, promoviendo la gliomagénesis.34

Se han identificado cuatro subtipos de gliomas. El glioma difuso de la línea media es un tumor particularmente letal que afecta a niños pequeños y es irresecable. Un nuevo término, "H3K27-alterado", ha sustituido el término anterior, "Mutante H3K27", ya que se han identificado cambios moleculares adicionales.6 Los tumores por H3K27 alterado incluyen el anteriormente llamado  glioma pontino intrínseco difuso, junto con gliomas agresivos que involucran al tálamo y otras estructuras de la línea media. Estudios de metilación de gliomas difusos de línea media han identificado una mutación puntual sin sentido de histona oncogénica en la histona H3.35,36 Estos tumores se asocian con peor sobrevida que sus contrapartes de tipo salvaje.37 La alteración H3K27 es más predictiva del pronóstico que la clasificación histológica.35

La alteración H3K27 parece ser específica de los gliomas de alto grado difusos de la línea media en niños.38 Un segundo subtipo, el glioma hemisférico difuso, mutación H3G34, surge en los hemisferios cerebrales en niños mayores y adultos jóvenes.35,39,40 Este tumor se asocia con otras alteraciones genéticas, incluyendo la α-talasemia ligada al cromosoma X (ATRX) y mutaciones de la proteína tumoral 53 (TP53) y metilación del promotor O6-metilguanina-DNA metiltransferasa (MGMT).8 Se han identificado mutaciones de histonas en más del 80% de los gliomas de alto grado de la línea media y en más del 40% de los hemisféricos, predominantemente en niños.32,41

Un tercer subtipo es el glioma de alto grado de tipo pediátrico difuso, tipo salvaje H3 y tipo salvaje IDH. Este es un tumor agresivo, que por lo general se encuentra en los hemisferios cerebrales, con un pobre pronóstico.42 El cuarto subtipo, una neoplasia clínicamente distintiva en recién nacidos y lactantes, es el glioma hemisférico de tipo infantil, que a menudo alberga fusiones de genes del receptor de tirosina quinasa, incluidos ALK, NTRK1/2/3, ROS1 y MET4. Estas alteraciones de la quinasa son potencialmente atacables, y estudios preliminares sugieren un mejor resultado en pacientes con tumores con fusión de quinasa positiva.41,43,44

El tratamiento adyuvante estándar es la irradiación paliativa focal, pero la sobrevida a largo plazo es pobre, con ninguna mejora apreciable en el resultado durante los últimos 50 años. La sobrevida libre de eventos a los 3 años y las tasas de sobrevida general para los niños con gliomas de alto grado son del 10% y 20%, respectivamente.45 El resultado para los gliomas difusos de la línea media pontina es abismal, con una mediana de sobrevida de 4 meses en ausencia de radioterapia y sólo de 8 a 11 meses con radioterapia.46

La terapia dirigida impulsada por mutaciones hasta ahora no ha tenido un efecto sustancial, pero se ha introducido recientemente en la práctica clínica. En general, la quimioterapia sólo ha tenido eficacia limitada en el tratamiento de los gliomas de alto grado en niños. En adultos con gliomas de alto grado, la temozolomida ha mejorado la sobrevida libre de eventos y global, en comparación con la radioterapia sola.45 Este no ha sido el caso en niños.

En un estudio de fase 2, temozolomida no logró mejorar el resultado para los niños con gliomas de alto grado recién diagnosticados. Sin embargo, la sobreexpresión de MGMT afectó negativamente la sobrevida, lo que puede haber causado la falta de respuesta a temozolomida.47 En un esfuerzo por superar la presunta resistencia mediada por MGMT, un estudio de fase 2 agregó lomustina a temozolomida en un régimen de doble alquilador para agotar MGMT y dio lugar a una mejor sobrevida libre de eventos y global, en comparación con temozolomida sola.48

La mutante H3K27 ha sido atacada con el uso de inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC). Por ejemplo, panobinostat, utilizado para tratar el mieloma múltiple, ha demostrado eficacia in vitro y en modelos murinos de xenoinjerto ortotópico de gliomas infiltrativos y está siendo evaluado en ensayos clínicos.2,49 Fimepinostat, un inhibidor pan-HDAC y PI3K, está bajo investigación en un ensayo de fase 1 en pacientes con gliomas de alto grado y meduloblastomas recurrentes. Otros tratamientos bajo investigación incluyen inhibidores de puntos de control inmune, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, vacunas contra el cáncer y viroterapia oncolítica.

> Tumores ependimarios

Los ependimomas son el tercer tumor cerebral más común de la infancia, después de los gliomas y meduloblastomas, representando del 5 al 10% de las neoplasias del SNC en niños; 90% son intracraneales, con la mayoría surgiendo en la fosa posterior, y el resto son espinales.50,51

Los tumores ependimarios son un grupo heterogéneo, clasificados en base a características histológicas, características moleculares y localización, con al menos nueve subtipos moleculares.6,52 La antigua clasificación histológica de la OMS no se correlaciona bien con el pronóstico y ha sido modificada.

Los ependimomas todavía se clasifican como grado 1, 2 o 3 según el grado de anaplasia. El subependimoma raro es de grado 1. El ependimoma mixopapilar, una vez considerado grado 1, ahora se clasifica como grado 2, ya que se cree que la probabilidad de recurrencia es similar a la de los ependimomas espinales convencionales.6 Se ha hecho hincapié en las aberraciones moleculares, y el término “ependimoma anaplásico” ya no figura en la lista.

Los ependimomas de grado 2 y 3 son supratentoriales o infratentoriales en localización. Los ependimomas supratentoriales se clasifican en base a dos fusiones moleculares oncogénicas.  La fusión C11orf95-RELA ocurre en el 70% de los casos, causando la activación constitutiva de la vía de señalización del factor nuclear κB.52

La nueva designación del gen C11orf95 es ZFTA; ZFTA puede fusionarse con más ligandos que solo RELA.6 La otra fusión involucra a YAP1. Comparada con la fusión YAP1, la fusión ZFTA recién nombrada se ha informado que supera a la clasificación histológica en la predicción del curso clínico, confiriendo un peor pronóstico.53 Sin embargo, los pacientes con fusión ZFTA que recibieron radioterapia conformada (con haces adaptados a la forma del tumor) no tuvieron un resultado pobre uniforme, lo que sugiere que la importancia clínica de esta fusión sigue sin estar clara.52,54

Los ependimomas de la fosa posterior se subdividen en base al perfil metilómico en dos subtipos más comunes: ependimomas PFA y PFB. Los primeros ocurren predominantemente en lactantes, se localizan lateralmente, y tienen peor pronóstico que los ependimomas PFB. Los tumores PFA tienen una pérdida relativa del marcador epigenético de trimetilación H3K27 en comparación con los tumores PFB.52,55 El subtipo PFB ocurre en niños mayores y generalmente tiene un mejor pronóstico.56 Sin embargo, no se halló valor pronóstico cuando los niños en los grupos PFA y PFB recibieron radioterapia conformada.54

Los niños con ependimomas no metastásicos se tratan inicialmente con resección máxima segura, seguida de irradiación conformada focal, excepto para los lactantes.2,50,53 No se ha establecido el rol de la quimioterapia pero está bajo investigación. A pesar de los avances en cirugía y radioterapia, el resultado a largo plazo para los ependimomas infantiles sigue siendo pobre, con tasas de sobrevida general y libre de progresión a 10 años del 50% y 30%, respectivamente.50

> Tumores embrionarios del SNC

Los tumores embrionarios también son un grupo heterogéneo de neoplasias malignas del SNC, que afectan principalmente a niños pequeños y representan aproximadamente el 20% de los tumores cerebrales infantiles.57 Estos tumores tienen células azules pequeñas, redondas, densamente agrupadas con citoplasma escaso y grados variables de diferenciación y fueron clasificados inicialmente como tumores neuroepiteliales primitivos (TNEP).1,58

Los que se originan en la fosa posterior fueron llamados meduloblastomas, aquellos en la región pineal se llamaron pineoblastomas, nombres todavía de uso común a pesar de la nueva clasificación, y los que estaban por encima del tentorio fueron llamados TNEP supratentoriales.58,59

El perfil molecular ha llevado a la reclasificación de estos tumores en base a conductores genéticos combinados con características histológicas.29,60 El término general “TNEP” ha sido reemplazado por el término “tumor embrionario del SNC”, subrayando la diferenciación molecular.61 De acuerdo con la CNS5 de la OMS, los dos tipos de tumores embrionarios son los meduloblastomas y otros tumores embrionarios del SNC. La distinción se basa en una taxonomía integrada con fuerte énfasis en el perfil molecular.

> Meduloblastomas

Aunque los gliomas de bajo grado son los tumores cerebrales más comunes de la infancia, los meduloblastomas son los tumores cerebrales malignos más comunes de la niñez.62

Suelen surgir en el cerebelo, y los pacientes presentan signos de aumento de la presión intracraneal o disfunción cerebelosa.

Los meduloblastomas representan más del 60% de los tumores embrionarios infantiles, y 70% ocurren en niños menores de 10 años, afectando más a los niños que a las niñas, aunque la edad y las diferencias de sexo varían según el subtipo de tumor.3,63,64 Un tercio de los casos surgen en niños menores de 3 años.65

Factores asociados con un mal resultado para los niños con meduloblastoma incluyen tamaño grande, enfermedad diseminada en la presentación, menor edad (<3 años), y tumor residual de más de 1,5 cm2 en la imagen postoperatoria.62

Las clasificaciones morfológicas previas identificaron cuatro subtipos: meduloblastoma clásico, meduloblastoma anaplásico de células grandes, meduloblastoma desmoplásico-nodular y meduloblastoma con extensa nodularidad.61 Las dos últimas variantes histológicas tienen un pronóstico más favorable que las dos primeras.65

El sistema CNS5 ahora reconoce dos tipos de meduloblastoma: meduloblastoma molecularmente definido y meduloblastoma histológicamente definido. La categoría de meduloblastoma molecularmente definido contiene cuatro subtipos, cada uno con perfiles metilómicos y transcriptómicos únicos y comportamiento clínico distintivo. Los análisis genéticos han identificado subcategorías de los subtipos y sugieren nuevas estrategias de tratamiento.49

• Meduloblastomas con activación de WNT

El subtipo con activación de WNT representa el 10% de todos los meduloblastomas, afectando a niños y niñas por igual y ocurriendo en niños mayores o adolescentes. Los tumores se ubican en la línea media del cerebelo y a veces involucran los pedúnculos y el tronco encefálico.

Los meduloblastomas WNT tienen características histológicas clásicas y se asocian frecuentemente con la acumulación de β-catenina, codificada por CTNNB1. La mutación de CTNNB1 está presente en el 90% de los casos y provoca la acumulación de β-catenina nuclear, que impulsa la oncogénesis.5,61,63,66,67

Estos tumores tienen muy buen pronóstico, con una tasa de sobrevida libre de eventos a 10 años superior al 95%.68

Presentan una vasculatura fenestrada aberrante impulsada por niveles excesivos de mutantes de β-catenina, que altera la barrera hematoencefálica y permite el acceso para la quimioterapia. Esta característica de los tumores WNT puede explicar por qué algunos pacientes presentan hemorragia.69,70 Debido a que los tumores WNT se asocian con buena sobrevida, están siendo investigadas estrategias de tratamiento para la reducción de la radioterapia y quimioterapia.2,49,66,71

• Meduloblastomas con activación de SHH

Los meduloblastomas con activación de SHH representan el 30% de los meduloblastomas y tienen una distribución igual de sexos, afectando a niños pequeños y adultos jóvenes. Normalmente se localizan en los hemisferios cerebelosos y se cree que surgen de precursores en la capa de células granulares externa del cerebelo.

En contraste con los meduloblastomas WNT, los meduloblastomas SHH tienen una heterogeneidad biológica y clínicamente más relevante. Ellos comúnmente surgen de alteraciones somáticas o de la línea germinal en la vía de señalización SHH–PTCH–SMO–GLI, que incluyen deleciones o mutaciones con pérdida de función en el gen supresor de tumores PTCH1 (43% de los casos), mutaciones activadoras en el proto-oncogén SMO (9%) y amplificaciones en los oncogenes GLI1 y GLI2 (9%).66,68,69

Los meduloblastomas SHH se han estratificado según la presencia o ausencia del gen supresor de tumores TP53. Las mutaciones de TP53 (que ocurren en el 9% de los casos) actúan como impulsores de la tumorigénesis y auguran un mal pronóstico, mientras que las mutaciones de TP53 en los tumores WNT no afectan el resultado.66,72

Mutaciones del promotor TERT, que afectan el mantenimiento estructural de los telómeros, ocurren en el 40% de los meduloblastomas SHH y están presentes en casi todos los casos en adultos.67 La estratificación molecular de los meduloblastomas SHH ha llevado a ensayos clínicos de terapias dirigidas. Un ejemplo es el uso de los nuevos inhibidores de SMO, vismodegib y sonidegib, para meduloblastomas SHH refractarios o recidivantes.1,2,5,68,69,73

• Meduloblastomas no WNT, no SHH

En la nomenclatura actual, el subtipo no-WNT, no-SHH incluye los meduloblastomas del grupo 3 y el grupo 4. A diferencia de los meduloblastomas WNT y SHH, estos tumores afectan más a los niños que a las niñas y es más probable que tengan metástasis en el momento de la presentación. Se localizan en la línea media del cerebelo y por lo general tienen características histológicas clásicas o anaplásicas de células grandes.5 No se han identificado mutaciones conductoras subyacentes.63

Los tumores del grupo 3 representan el 25% de los meduloblastomas, ocurren en bebés y niños, y tienen el peor pronóstico, con una tasa de sobrevida global del 50% a los 5 años.68 Las anomalías citogenéticas son comunes, incluyendo el isocromosoma (imagen en espejo) 17q en casi la mitad de los casos.1,66,67

Para niños pequeños (<3 años), se han administrado nuevos tratamientos después de la resección quirúrgica, incluyendo quimioterapia a dosis altas con rescate autólogo de células madre y otros regímenes adaptativos al riesgo para retrasar la irradiación y evitar la mieloablación.5

Los tumores del grupo 4 son los más comunes, representando el 35% de todos los meduloblastomas.2 Ocurren en niños mayores y adolescentes y tienen un pronóstico intermedio, con una tasa de sobrevida global a 5 años del 70%.5

Las alteraciones genéticas incluyen amplificaciones en el oncogén MYCN (en el 6% de los casos) y en CDK6 (en 5 a 10% de los casos).1,24 Como los meduloblastomas del grupo 3, estos tumores tienen varias aberraciones cromosómicas, con el isocromosoma 17q presente en el 80% de los casos.68

Se han dividido en un grupo de alto riesgo enriquecido para el isocromosoma 17q, con una tasa de sobrevida general a 10 años del 36%, y un grupo de bajo riesgo con pérdida del cromosoma 11 y amplificación de MYCN, con una tasa de sobrevida global a 10 años del 72%, el doble que el grupo de alto riesgo.66,72

El manejo de los meduloblastomas consiste en la máxima resección segura seguida de radiación craneoespinal y quimioterapia.5 Investigaciones actuales se centran en la desescalada del tratamiento para meduloblastomas WNT para reducir los efectos tóxicos de la radiación craneoespinal y la quimioterapia, terapia dirigida a SMO y su vía descendente para meduloblastomas SHH, y tratamientos ajustados al riesgo para los subtipos de meduloblastomas no WNT, no SHH, de los grupos 3 y 4.5,66

> Otros tumores embrionarios del SNC

La categoría de otros tumores embrionarios del SNC se divide en subtipos. Estos incluyen tumores teratoides-rabdoides atípicos; tumores embrionarios con rosetas multicapa; neuroblastomas del SNC, activados por FOXR2; y tumores del SNC con  duplicación interna en tándem de BCOR.

Resumen

La secuenciación del genoma y el perfil de metilomas de ADN han alterado en gran medida la categorización de los tumores cerebrales en niños. Aunque el pronóstico para los tumores seleccionados ha mejorado como resultado de refinamientos en el tratamiento quirúrgico y adyuvante, las perspectivas de diagnóstico molecular hasta ahora solo han proporcionado avances terapéuticos limitados. Sin embargo, hay motivos para esperar que la terapia dirigida mejore el resultado en los tumores intratables y mitigue los efectos adversos del tratamiento.

Comentario Los tumores cerebrales son las neoplasias sólidas más frecuentes y la principal causa de muerte por cáncer en niños.   Los avances diagnósticos y terapéuticos recientes han llevado a una mejora en la sobrevida y la calidad de vida de los niños con tumores del SNC, aunque el pronóstico en muchos casos sigue siendo pobre, con secuelas a largo plazo por el tratamiento.   Se espera que los avances en el diagnóstico molecular y las terapias dirigidas mejoren los resultados con menores efectos adversos.