Tumores suprarrenales descubiertos accidentalmente

 Autor/a: William F. Young, Jr The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007;356:601-10

Caso clínico

En una tomografía computarizada (TC) del abdomen, realizada a una mujer de 68 años para evaluar un malestar en el hipocondrio derecho aún sin diagnóstico, se halló incidentalmente un tumor de 2,8 cm de diámetro en la glándula suprarrenal izquierda. Su historia clínica solo muestra hipertensión arterial, la cual está bien controlada con 25 mg diarios de hidroclorotiazida. No relata sudoración, palpitaciones, cefaleas, aumento de peso o debilidad de los músculos proximales. ¿Cuál es la evaluación que debe hacerse?

El problema clínico

Un “incidentaloma” suprarrenal (IS) es un tumor suprarrenal, generalmente de 1cm o más de diámetro, que es descubierto en forma accidental durante un examen radiológico realizado para el estudio de otras patologías diferentes a la enfermedad suprarrenal. Esta definición excluye los casos en los se ha “perdido” el diagnóstico de un síndrome adrenal-dependiente sintomático debido a una entrevista o un examen físico superficiales. El uso tan difundido de la ecografía abdominal, la TC no contrastada y las imágenes por resonancia magnética (IRM) ha creado el dilema clínico del IS. Muchos estudios en autopsias han examinado la frecuencia de los nódulos de IS, llegando al 6% en un trabajo que analizó 87.065 autopsias. Recientemente se comprobó que las TC abdominales dan resultados parecidos (4%). La prevalencia de los adenomas suprarrenales aumenta con la edad: es más raro en jóvenes (0,2% en personas de 20 a 29 años) y llega hasta un 7% en personas mayores de 70 años.

Clínicamente, la mayoría de los IS son adenomas suprarrenales benignos no hipersecretores. Otro diagnóstico frecuente es el adenoma suprarrenal corticosecretor, el feocromocitoma, el carcinoma suprarrenal y el carcinoma metastásico. 

Estrategias y evidencias

Todavía no se ha establecido cuál es mejor abordaje diagnóstico para un paciente con IS. Sin embargo, dice el autor, es razonable comenzar con un interrogatorio y un examen físico minuciosos, enfocados en los signos y síntomas sugestivos de hiperfunción suprarrenal o enfermedad maligna y, análisis hormonales.   
 

Síntomas y signos sugestivos de hiperfunción suprarrenal o enfermedad maligna

Aunque no se ha hecho la validación prospectiva de un enfoque diagnóstico específico, el autor presenta un algoritmo basado en la experiencia clínica, con datos de laboratorio y estudios por imágenes.

Evaluación hormonal

Síndorme de Cushing subclínico

El término síndrome de Cushing subclínico se refiere a la secreción autónoma de cortisol (independiente del control hipotálamo-hipofisario normal) en pacientes sin signos y síntomas típicos de hipercortisolismo. Aunque los estigmas obvios del síndrome están ausentes, estos pacientes puede sufrir los efectos adversos de la secreción endógena continua de cortisol, como hipertensión arterial, obesidad, diabetes mellitus y osteoporosis.

En un informe que resume los resultados de 13 estudios con 2005 pacientes con IS, el 5,3% de ellos presentaba secreción autónoma de cortisol. Como estos pacientes no presentaban un síndrome de Cushing clínico y la excreción de cortisol urinario era normal, se justifica hacer su determinación al comenzar el estudio del paciente. Debido a que con la mayoría de los análisis con corticotrofina disponibles en el comercio no hay manera de distinguir entre los valores bajos y normales y los valores suprimidos, la autonomía suprarrenal se evalúa mejor mediante la prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona.

Aunque el valor de corte óptimo sigue siendo un tema de debate, según esta prueba se consideran anormales los valores de cortisol superiores a los 5 µg/dL (138 mmol/L); la especificidad de la prueba es del 91%; si el resultado es anormal, debe ser confirmado para descartar los positivos falsos. Los datos de los trabajos aleatorizados carecen de una guía para el manejo óptimo del síndrome de Cushing subclínico. El autor sostiene que una estrategia conveniente es considerar la adrenalectomía en los pacientes más jóvenes (menores de 40 años) y en aquellos con trastornos potencialmente atribuibles a la secreción autónoma de glucocorticoides (por ej., el comienzo o el empeoramiento reciente de la hipertensión, la diabetes mellitus, la obesidad o la osteoporosis). Un paciente con síndrome de Cushing subclínico debe recibir tratamiento glucocorticoide perioperatorio debido al riesgo de insuficiencia suprarrenal, crisis hemodinámica o muerte. En el posoperatorio, se debe evaluar la necesidad de un reemplazo hormonal prolongado y el descenso escalonado de los glucocorticoides exógenos. En pocas series de casos, luego de la adrenalectomía unilateral en pacientes con síndrome de Cushing subclínico se reportó pérdida de peso, mejoría de la hipertensión, control glucémico, o ambos, y la normalización de los marcadores del intercambio óseo. 

Se requieren estudios prospectivos a largo plazo para tener una mayor comprensión de la historia natural de este síndrome y mejores normas para la toma de decisiones, en vista a una intervención quirúrgica. Dos estudios han sugerido que la secreción de cortisol en el momento en que se descubre el IS puede ser normal pero que se puede tornar autónoma en los 4 o más años siguientes. Por eso, es conveniente repetir el screening hormonal anualmente, durante 4 años, como lo aconseja el National Institutes of Health (NIH) .

Feocromocitoma clínicamente silente

Aproximadamente el 5% de los IS son feocromocitomas. En un estudio, 19 de 33 feocromocitomas suprarrenales (58%) fueron detectados como IS, y solo 10 de 19 pacientes tenían hipertensión. Sin embargo, aun los feocromocitomas silentes pueden ser letales.

Las características de un tumor suprarrenal en las imágenes puede ser útil para determinar si es un feocromocitoma aunque ellas no hacen diagnóstico de feocromocitoma. Ellas son: mayor atenuación en la tomografía computarizada sin contraste, hipervascularización importante del tumor, lavado tardío del medio de contraste, señal de intensidad elevada en las imágenes por resonancia magnética (IRM) de T2.

Debido a que no todos los feocromocitomas tienen su fenotipo y a que la experiencia de los radiólogos y clínicos para su identificación puede variar, es necesario recurrir a la evaluación bioquímica en todos los pacientes. Se recomienda la determinación de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en una muestra de orina de 24 horas. Los valores elevados de alguna de ellas o de ambas es altamente sensible y específico de feocromocitoma (91 a 98% en series de la Clínica Mayo). La determinación adicional de catecolaminas fraccionadas en orina de 24 horas es muy útil para el diagnóstico en pacientes con neoplasias secretoras de dopamina. Ante la sospecha elevada de feocromocitoma subclínico basada en el fenotipo de las imágenes pero con estudios urinarios normales, es útil la determinación de metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas. Este análisis tienen sensibilidad elevada (96 a 100%) pero especificidad baja (85 a 89%; 77% en mayores de 60 años). Por lo tanto, esta prueba solo se justifica cuando la sospecha de feocromocitoma es elevada, para minimizar el riesgo de resultados positivos falsos que podrían llevar a una cirugía innecesaria.

Aldosteronismo primario

Aproximadamente el 1% de los IS son adenomas productores de aldosterona. La secreción excesiva de aldosterona se asocia con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y otros trastornos; en estos pacientes, es necesario normalizar los niveles de aldosterona circulante o bloquear los receptores de mineralocorticoides. A todos los pacientes con IS hipertensos se les debe investigar el hiperaldosteronismo. Dado que los pacientes con adenomas productores de aldosterona pueden tener una potasemia normal, su determinación no es útil para el screening. Más adecuado es establecer la relación entre la concentración matinal de aldosterona y la actividad de la renina, ambas en plasma. Si la relación es elevada se debe confirmar el diagnóstico de aldosteronismo primario mediante la investigación de la secreción autónoma de mineralocorticoides.

Otros procesos con actividad hormonal

Los tumores suprarrenales secretores de hormonas sexuales son raros y casi siempre tienen manifestaciones clínicas (hirsutismo o virilización). Por lo tanto, no es necesario hacer el estudio sistemático para el exceso de andrógenos o estrógenos en pacientes con IS. 

La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (uni o bilateral) es otra causa infrecuente de IS. No se recomienda la realización sistemática de las pruebas de estimulación de cosintrofina con la medición de los precursores del cortisol (17-hidroxiprogesterona) sino que deben reservarse para los pacientes cuyo diagnóstico se sospecha por la presencia de manifestaciones clínicas (hiperandrogenismo) o de  tumores suprarrenales bilaterales.

Evaluación del potencial maligno

La posibilidad de una enfermedad maligna es el problema mayor que plantea el hallazgo de un IS. Entre los 2005 pacientes con diagnóstico de IS mencionados, en el 4,7% se comprobó un carcinoma suprarrenal y de cáncer metastásico en el 2,5%. El tamaño del tumor y su aspecto en las imágenes son dos predictores importantes de enfermedad maligna.

Tamaño del tumor suprarrenal

Un informe sobre 887 pacientes con IS sostiene que los tumores mayores de 4 cm tienen un 90% de sensibilidad para diagnosticar el carcinoma suprarrenal, pero baja especificidad; solo el 24% de las lesiones mayores de 4 cm fueron malignas. El tamaño también es importante porque cuanto más pequeños son los carcinomas suprarrenales en el momento del diagnóstico, más bajo es el estadio tumoral y mejor es el pronóstico. Aunque la mayoría de los especialistas recomendaría la resección de los tumores suprarrenales mayores de 6 cm de diámetro, las decisiones sobre tratamiento quirúrgico debe también tener en cuenta el fenotipo en las imágenes como así la edad del paciente y cualquier enfermedad coexistente. Por ejemplo, un IS no funcionante mayor de 6,5 cm de diámetro y aspecto radiológico benigno puede ser seguido bajo observación en un octogenario.

Debido a que la prevalencia de los adenomas suprarrenales benignos aumenta con la edad, el hallazgo de un tumor adrenal no funcionantes de 3,2 cm de diámetro en un paciente más joven (menor de 30 año) debe aumentar la sospecha de otro diagnóstico. El tamaño de un IS no afecta las recomendaciones de las pruebas bioquímicas.

Fenotipo en las imágenes

Los signos de la TC no contrastada utilizados para diferenciar los adenomas de los no adenomas dependen del contenido lipídico del tumor y de la rapidez con que desaparece el medio de contraste.

En los adenomas, la grasa intracitoplasmática produce una atenuación baja en la TC no contrastada mientras que los no adenomas producen una atenuación más elevada. En la TC contrastada retardada, los adenomas muestran un lavado rápido del medio de contraste, mientras que los tumores suprarrenales no adenomas tienen un lavado retardado. Diez minutos después de la administración del medio de contraste, se lava más del 50% del medio de contraste, lo que da una sensibilidad y especificidad del 100% para el diagnóstico de adenoma, como se comprobó comparando pacientes con adenomas y aquellos con carcinomas, feocromocitomas o metástasis. Aunque el fenotipo de la imagen no es predictivo de la función hormonal, predice la patología subyacente: los pacientes con imágenes de IS sospechosas son candidatos para la resección quirúrgica.

Enfermedad metastásica

En la mitad de los pacientes con IS que tienen una historia de enfermedad maligna, la causa de los IS es la enfermedad metastásica. Los tumores que con más frecuencia producen metástasis suprarrenales (por lo general, bilaterales) son los de pulmón, riñón, colon, mama, esófago, páncreas, hígado y estómago. En estos casos, cuando se descubre el IS, ya está hecho el diagnóstico del cáncer primitivo; es muy raro descubrir primero el incidentaloma.

La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18 fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) puede ser útil en pacientes seleccionados porque tiene una sensibilidad elevada para detectar enfermedades malignas. Sin embargo, el 16% de las lesiones suprarrenales benignas puede tener más captación del contraste. La ausencia de actividad en la PET contrastada con 11C-metomidato es específica para los tumores de origen no suprarrenales (feocromocitomas y enfermedad metastásica) pero estas técnicas no son de uso común. Debido a su costo y la falta de datos suficientes para su aplicación sistemática, ambos tipos de PET no están recomendados para la evaluación de los pacientes con IS pero historia de enfermedad maligna.

Biopsia por aspiración con aguja fina

El papel principal de esta biopsia es diferenciar entre el tejido suprarrenal y los tejidos no suprarrenales (metástasis o infección). La biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) guiada por imágenes es relativamente segura, siendo la tasa de complicaciones de 2,8% en una serie de 277 biopsias. Los riesgos de este procedimiento son: el hematoma suprarrenal, el dolor abdominal, la pancreatitis, el neumotórax, la formación de un absceso suprarrenal y la recurrencia del tumor a lo largo del trayecto de la aguja. En un feocromocitoma, la BAAF puede provocar hemorragia y crisis hipertensiva, por lo que hay que tener en cuenta que siempre existe la posibilidad de descartar el feocromocitoma por análisis clínicos antes de hacer la biopsia.

Tumores suprarrenales bilaterales

Cuando los tumores suprarrenales son bilaterales (15% de los IS), los diagnósticos más probables son la enfermedad maligna, la hiperplasia suprarrenal congénita, los adenomas corticales bilaterales y la enfermedad infiltrante de las glándulas suprarrenales. Los pacientes con tumores suprarrenales bilaterales pueden presentar hipofunción suprarrenal, de manera que en tales pacientes es conveniente investigar dicha hipofunción.

Áreas de incertidumbre

La frecuencia y la duración más indicadas para el seguimiento de los pacientes con IS no están establecidas y los datos prospectivos que avalen una guía clínica son escasos. Se recomienda repetir las imágenes a los 6, 12 y 24 meses, pero cuando el aspecto radiológico es sospechoso se aconseja hacerlo a los 3 meses del seguimiento. Por otra parte, tampoco se conoce la relación costo eficacia de la repetición de las imágenes. “Según nuestra experiencia sobre 9 pacientes no publicados,” dice el autor, “la velocidad típica de crecimiento del feocromocitoma suprarrenal benigno es de aproximadamente 0,5 a 1 cm de diámetro por año, mientras que los carcinomas suprarrenales tienen un crecimiento más rápido (>2cm por año).” Sin embargo, acota, la mayoría de los tumores suprarrenales que crece no son malignos.

Durante el seguimiento, puede observarse la aparición de una función suprarrenal anormal (secreción de glucocorticoides y catecolaminas) que no estaba presente al comienzo del estudio, lo que justifica la repetición de los análisis anualmente durante 4 años. Tampoco se conoce la relación costo eficacia de esta conducta.

Guías

Las sociedades profesionales no han publicado guías completas para la evaluación de los pacientes con IS. Las recomendaciones que brinda el autor concuerdan con las publicadas por el NIH en 2003.

Conclusiones y recomendaciones

Para el caso de la paciente relatado al principio, la historia y el examen físico permitirán evaluar la evidencia de un exceso hormonal. Se podría hacer una prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona, con recolección de orina de 24 horas para la determinación de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas y (debido a que la paciente es hipertensa) también de la concentración de aldosterona y la actividad de la renina plasmáticas. Si los resultados del análisis hormonal inicial corresponden a la secreción autónoma hormonal, y si este hallazgo es confirmado por otros estudios, se debe considerar la realización de una adrenalectomía laparoscópica unilateral. Las imágenes suprarrenales deben ser analizadas por un radiólogo. Si el fenotipo del tumor hace sospechar una infección o enfermedad metastásica, se hará una BAAF (después de descartar el feocromocitoma por pruebas bioquímicas). Si los resultados hormonales son normales y los signos radiológicos son de benignidad, se recomendaría repetir las imágenes a los 6, 12 y 24 meses, y los análisis hormonales 1 vez por año durante 4 años.

Aunque también faltan datos que indiquen si la cirugía es necesaria, se podría considerar la adrenalectomía en el caso que el tumor suprarrenal tenga 4 cm o más, o si se agranda a razón de 1 cm o más durante el período de observación o, hay evidencia de desarrollo de secreción hormonal anormal.

Algoritmo de evaluación para pacientes con incidentaloma suprarrenal

El algoritmo debe aplicarse acorde con la clínica, el aspecto del tumor en las imágenes, la edad del paciente y sus preferencias. Dada la asociación estrecha entre los signos radiológicos y el feocromocitoma, en los pacientes cuyas imágenes hacen sospechar un feocromocitoma (aún con pruebas bioquímicas normales),  algunos aconsejan hacer el bloqueo adrenérgico y la resección del tumor. 

 

♦ Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Prolactinomas y adenomas hipofisarios no funcionantes

 Angela Rogers Niki Karavitaki, A H Wass. Diagnosis and management of prolactinomas and non-functioning pituitary adenomas. BMJ 2014;349:g5390

Los tumores hipofisarios representan una proporción importante de tumores intracraneanos, siendo la mayoría adenomas benignos. Los tumores se presentan con una amplia gama de signos y síntomas. Aunque la evidencia indica que se diagnostican más temprano que antes, algunos todavía pasan años sin ser diagnosticados, aun si hay síntomas como cefalea y trastornos visuales. El manejo a través de un equipo multidisciplinario mejora los resultados y optimiza los recursos.

¿Cuáles son los adenomas hipofisarios y cómo se clasifican?

Los adenomas hipofisarios son tumores benignos monoclonales que se desarrollan a partir de las células que expresan hormonas diferenciadas en la hipófisis anterior. Se reconocen 5 tipos principales de células productoras en la hipófisis anterior: las lactrotropas, productoras de prolactina; las somatotropas, productoras de la hormona de crecimiento; las corticotropas, productoras de corticotrofina; las tirotropas, productoras de la hormona estimulante del tiroides y, las células gonadotropas, productoras de las hormonas luteinizante y estimulante del folículo.

La clasificación de los adenomas hipofisarios se basa en parte en el tipo celular. Los tumores que segregan hormonas se denominan adenomas funcionantes y a los no secretores se los conoce como adenomas no funcionantes. Los adenomas hipofisarios también se clasifican anatómicamente, como microadenomas (diámetro <10 mm, que es el tamaño máximo de la hipófisis normal) y los tumores más grandes, los macroadenomas.

¿Con qué frecuencia se presentan los adenomas pituitarios?

Los tumores hipofisarios representan aproximadamente el 10% de las neoplasias intracraneanas con manifestaciones clínicas. En un estudio reciente basado en la población del Reino Unido, la prevalencia de los adenomas hipofisarios fue 77,6 casos de prolactinomas/100.000 habitantes, lo que representa el 57%, mientras que los otros subtipos de adenomas no funcionantes tienen tasas más bajas, del  28%; los somatotrofinomas representaron el 11%,y los tumores secretores de adrenocorticotrofna, el 2%.

¿Cuál es la causa los adenomas hipofisarios?

En los últimos años, el conocimiento de los mecanismos genéticos y epigenéticos que subyacen el desarrollo de tumores hipofisarios ha avanzado considerablemente. Más del 95% de los adenomas hipofisarios son esporádicos y el resto tiene un origen hereditario. Las formas esporádicas se asocian con anomalías genéticas y epigenéticas. En la formación de tumores de la hipófisis están implicados varios oncogenes hipofisarios selectivos, genes supresores de tumores y mediadores del ciclo celular.

Raramente, en los tumores hipofisarios ocurren mutaciones de los oncogenes clásicos. Las formas hereditarias pueden estar causadas por la neoplasia endocrina múltiple (MEN, de las siglas en inglés), caracterizada por la aparición de tumores que afectan a ≥2 glándulas endocrinas en un mismo paciente.

La MEN tipo 1 es un trastorno autosómico dominante debido a mutaciones del gen supresor de tumores MEN1, que codifica la proteína menin de 610 aminoácidos y se caracteriza por la concurrencia predominante de tumores de las glándulas paratiroides  los  islotes pancreáticos hipófisis anterior.

La MEN tipo 4 se debe a mutaciones del CDKN1B, 5 y se halla en casi el 3% de los pacientes con síndrome símil MEN1, el cual no tienen mutaciones del MEN1. Otras causas hereditarias incluyen la condición autosómica dominante denominada complejo de Carney y el adenoma hipofisario familiar aislado.

¿Cuáles son las características clínicas de los adenomas hipofisarios?

Los adenomas hipofisarios pueden presentarse con signos y síntomas relacionados con trastornos en la producción de hormonas (en exceso o en defecto) o un efecto de masa dado por una lesión ocupante de espacio, o ambos. En general, los pacientes con  síntomas visuales, cefalea y disfunción gonadal deben ser estudiados con urgencia. A menudo, el cuadro clínico es muy diverso y se requiere un alto índice de sospecha.

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Prolactinomas

Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios más comunes,  con mayor prevalencia en las mujeres (78,2%). Los microprolactinomas son más comunes que los macroprolactinomas.

En los hombres, los prolactinomas tienden a ser más grandes que los de las mujeres, y son diagnosticados un promedio de 10 años más tarde, con más probabilidad de estar asociados a efectos de presión local. Esta diferencia sexual se debe, en parte, a que cuando los hombres experimentan reducción de la libido o disfunción eréctil retrasan la búsqueda de ayuda profesional. Así, en los hombres con disminución de la libido y disfunción eréctil se deben determinar los niveles de testosterona y prolactina. Las mujeres en edad fértil con hiperprolactinemia sufren irregularidades menstruales o esterilidad y por lo tanto solicitan atención médica  más tempranamente.

Un estudio de 219 pacientes con prolactinoma halló que las mujeres generalmente consultan por galactorrea y disfunción gonadal, mientras que los hombres presentan cefalea, defectos del campo visual o hipopituitarismo. El  acné, la pie graasosa, el hirsutismo pueden estar presentes debido al aumento de la secreción de andrógenos suprarrenales.

Un estudio retrospectivo de 64 pacientes con macroprolactinoma halló que menos del 10% puede presentarse con epilepsia debido a la invasión del cerebro vecino, en particular el lóbulo temporal. A veces, los macroprolactinomas se manifiestan con rinorrea de líquido cefalorraquídeo, como resultado de la erosión del esfenoides.

Adenomas no funcionantes

En el momento del diagnóstico, los adenomas no funcionantes suelen ser macroadenomas causantes de manifestaciones clínicas de masa  ocupante en. Puede haber un retraso en el diagnóstico de manera que los primeros indicios clave están perdidos. La cefalea es el síntoma más común de un adenoma no funcionante, y puede estar causada por el estiramiento de la duramadre por encima de la hipófisis. Los hombres con cefalea deben ser interrogados sobre su libido y función sexual, para identificar cualquier disfunción sexual que no haya sido dada a conocer hasta ese momento.

Si el tumor hipofisario se extiende hacia arriba, la presión sobre el quiasma óptico causará defectos del campo visual temporal unilateral o bitemporal. La presión prolongada sobre el quiasma puede conducir a la atrofia óptica y la disminución de la agudeza visual. Los síntomas visuales están presentes en casi el 50% de los pacientes con macroadenomas extendidos lateralmente hacia el seno cavernoso; raramente puede provocar la parálisis de los pares craneanos IV o VI, con ptosis, oftalmoplejía y diplopía.

Incidentalomas

El hallazgo casual de un adenoma hipofisario en un estudio por imagen indicado por una condición no relacionada es un modo común de presentación de los adenomas hipofisarios. Estos incidentalomas representan una proporción importante de las derivaciones de atención primaria y otras especialidades. Aunque los incidentalomas hipofisarios no despiertan la sospecha clínica, finalmente  muchos están asociados con hipopituitarismo parcial y algunos con la compresión del quiasma óptico. Por lo tanto, es necesario derivar a los pacientes al endocrinólogo para su evaluación.

Apoplejía hippofisaria

La presentación con apoplejía hipofisaria causada por hemorragia n o infarto de la hipófisis es poco común y se caracteriza por cefalea intensa, inicio de trastornos visuales, meningismo por sangre en el líquido cefalorraquídeo, disminución de la conciencia e hipotensión. Aunque la apoplejía hipofisaria es rara (0,2/100 pacientes/año), puede ser fatal como resultado de un hipopituitarismo repentino y deficiencia de cortisol

Hipopituitarismo

En los pacientes con adenomas hipofisarios puede haber panhipopituitarismo o hipoituitarismo parcial.

Según un metaanálisis, la deficiencia ´hormonal más típica de la hipófisis es la deficiencia de la gonadotrofina, que conduce a la disminución de la libido, la disfunción eréctil y la disminución del recuento de espermatozoides en los hombres, trastornos menstruales y esterilidad en las mujeres, y una reducción del vello púbico, axilar y facial en ambos sexos. El hipogonadismo puede causar anemia ya que la testosterona estimula la eritropoyesis.

La deficiencia de la hormona de crecimiento en los adultos provoca la alteración del bienestar psicológico, el aumento de la adiposidad abdominal y la reducción de la fuerza muscular.

La deficiencia de la hormona estimulante del tiroides conduce al hipotiroidismo hipofisario, que puede no ser diagnosticado si solo se mide el nivel de la hormona estimulante del tiroides en el suero, porque aunque el nivel de tiroxina está bajo, la hormona estimulante del tiroides suele estar inapropiadamente normal.

La hiposecreción de la hormona adrenocorticotrófica se asocia con las características de la deficiencia de corticosteroides, incluyendo el letargo, la debilidad, la pérdida de peso, la hipotensión, la hiponatremia y la palidez, sin hiperpigmentación de la piel, a diferencia de la insuficiencia suprarrenal primaria.

La deficiencia de hormona antidiurética liberada en la hipófisis posterior provoca diabetes insípida, una enfermedad que rara vez está presentes con los adenomas no funcionantes. La diabetes insípida se ve más comúnmente en presencia de lesiones supraselares como el craneofaringioma. Esto puede ser orientador cuando se hace el diagnóstico diferencial del hipopituitarismo.

Diagnóstico diferencial del hipopituitarismo Neoplásico: meningioma, linfoma, metástasis pituitarias. Quirúrgico: cirugía hipofisaria Infiltrativo: sarcoidosis, hemocromatosis hereditaria Infeccioso: meningitis basal (TBC(, absceso pituitario Vascular: síndrome de Sheenan (necrosis pituitaria post-parto), aneurisma carotídeo Otros: radiación en la zona

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¿Cómo se estudian los pacientes con sospecha de adenoma hipofisario?

Los objetivos de la investigación son identificar un presunto adenoma hipofisario y evaluar la función de la hipófisis, con el fin de identificar excesos o deficiencias hormonales.

Evaluación de la función hipofisaria

Ante la sospecha de un adenoma de hipofisario y antes de derivar al paciente es esencial solicitar pruebas bioquímicas con muestras de sangre tomadas en las primeras horas de la mañana  (9 am) para determinar los niveles basales el cortisol y prolactina. Los pacientes con niveles de cortisol sérico <100 nmol/L requieren el reemplazo de la hidrocortisona.

Una receta típica para el reemplazo de hidrocortisona sería 20 mg de hidrocortisona/día, por  vía oral, en dosis divididas: 10 mg al despertar, 5 mg a la hora del almuerzo y 5 mg a las 6 pm (no más tarde, ya que puede causar insomnio).

Los pacientes deben  saber que deben duplicar la dosis diaria normal de esteroides durante el transcurso de una enfermedad febril o después de sufrir vómito s o también que pueden administrar una inyección de esteroides de emergencia si se produce más de un vómito o están gravemente enfermos o heridos, y que deben llamar a un médico de guardia o de emergencias; además de usar un brazalete o un colgante de alerta médico de esteroides o, una tarjeta donde se informa que se requieren esteroides en todo momento.

En general, los macroprolactinomas se acompañan de niveles de prolactina  >3.000 mU/L. Si la prolactina está ligeramente aumentada, antes de derivar al paciente se debe repetir el análisis. En el estado normal, la dopamina liberada por el hipotálamo inhibe la liberación de prolactina en la hipófisis anterior. Los macroadenomas no funcionantes pueden comprimir el tallo hipofisario interfiriendo el pasaje de la dopamina, lo que resulta en una “hiperprolactinemia por desconexión."

Un estudio de 226 casos de macroadenomas no funcionantes, clínica e histológicamente confirmados, halló que la hiperprolactinemia por desconexión raramente excedió las 2.000 mU/L Una proporción de adenomas secretores de prolactina puede también segregar hormona de crecimiento, con niveles aumentados del factor de crecimiento símil insulina 1.

Se pueden hacer otras pruebas para evaluar la función hipofisaria. Para evaluar totalmente la función de la hipófisis anterior, a la mañana temprano (9 horas) se deben medir los niveles séricos basales del factor de crecimiento símil insulina 1, la hormona estimulante del tiroides, la tiroxina libre, el cortisol, la prolactina, la hormona luteinizante, la hormona estimulante del folículo y la testosterona o el estradiol.

Para el equipo multidisciplinario es muy útil tener estos resultados en el momento de la derivación. Antes de investigar la diabetes insípida se deben detectar y corregir las deficiencias de tiroxina y cortisol, ya que pueden enmascarar los síntomas de la diabetes al reducir el índice de filtrado glomerular. La prueba de tolerancia a la insulina o la hipoglucemia es el método estándar para evaluar la hormona adrenocorticotrófica y la reserva de la hormona de crecimiento.

La prueba debe ser realizada por personal especializado, el cual debe inyectar la glucosa intravenosa, teniendo a mano la hidrocortisona. No se debe realizar en pacientes con cardiopatía isquémica o epilepsia. El test Synacthen corto es un medio alternativo de control de la reserva de corticotrofina, y  hoy en día es la prueba preferida en muchos  centros. Sin embargo, los resultados no son confiables si se realizan dentro de las 6 semanas de un insulto (por ejemplo, cirugía). Por lo tanto, antes de realizar pruebas dinámicas se recomienda la derivación a un endocrinólogo.  

La función de la hipófisis posterior se analiza mediante la prueba de privación de agua .Es esencial primero haber descartado otras causas de poliuria, como la diabetes mellitus, la insuficiencia renal crónica, la hipercalcemia y la hipopotasemia.

Estudios neurooftalmológicos

Para monitorear el progreso de la enfermedad se utilizan exámenes neurooftalmológicos como la agudeza visual, el campo visual mediante la perimetría de Goldman, el examen del nervio óptico para detectar atrofia óptica, los movimientos oculares, y las respuestas pupilares, antes y después de la cirugía, según sea necesario.

Al recibir un nuevo paciente, la mayoría de los servicios de endocrinología solicitan evaluaciones neuroftalmológicas, por lo que no es necesario que el médico general derive al paciente al oftalmólogo. Es útil hacer una evaluación inicial del campo visual a la cabecera de un paciente con tumor hipofisario, para identificar las alteraciones groseras sospechosas, pero no se logrará detectar defectos sutiles, incluso si es realizado correctamente, de ahí la necesidad de que el campo visual sea formal.

Investigación radiológica

 Todos los pacientes con sospecha de adenoma hipofisario requieren imágenes. Debido a qe la resolución de contraste de la resonancia magnética es elevada, es la modalidad de imagen de elección para el estudio de la hipófisis.

El diagnóstico diferencial de una masa selar es largo e incluye principalmente los adenomas hipofisarios, los que pueden ser secretantes hormonales o ser no funcionantes como el craneofaringioma,  el quiste de la hendidura de Rathke,  el quiste epidermoide, el cordoma, el meningioma,  los tumores metastásicos, el linfoma, los aneurismas, la hipofisitis linfocítica, el quiste aracnoideo, el mucocele, el absceso hipofisario la o, sarcoidosis.

Como la lista de diagnósticos diferenciales es extensa, las imágenes deben ser revisadas por un neurorradiólogo y discutidas con el equipo multidisciplinario de hipófisis. Cabe destacar que las lesiones hipofisarias se hallan incidentalmente en el 10% al 38% de los pacientes estudiados con resonancia magnética por una razón no relacionada, aumentando así el número de derivaciones pertinentes a los centros especializados.

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¿Cómo se manejan los adenomas hipofisarios?

Papel del equipo multidisciplinario de hipófisis

El equipo multidisciplinario de hipófisis está integrado por un endocrinólogo, un neurocirujano especialista en hipófisis, un neurorradiólogo, un neuropatólogo y un oncólogo. En el Reino Unido, la guía del National Institute for Health al Care Excellence para los tumores del sistema nervioso central recomienda estandarizar el trabajo de los equipos multidisciplinarios.

A pesar de la rareza de los carcinomas primarios o de las metástasis, el equipo multidisciplinario de hipófisis tiene como objetivo trabajar con los estándares utilizados por los equipos multidisciplinarios relacionados con el cáncer. La derivación inmediata al equipo multidisciplinario de hipófisis de los pacientes con un diagnóstico reciente permite el acceso rápido a los conocimientos técnicos apropiados, optimizando la atención del paciente y el trabajo del equipo multidisciplinario, de modo que el uso del tiempo y los recursos es más eficiente.

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Prolactinomas

El tratamiento de los prolactinomas tiene como objetivo eliminar el efecto de masa local, reducir el tamaño del tumor, lograr niveles normales de prolactina y preservar o restaurar la función de la hipófisis anterior.

Tratamiento médico

Según las recomendaciones por consenso, el tratamiento médico preferido es la administración de un agonista de la dopamina, como la cabergolina, la bromocriptina o la quinagolida. Con el tratamiento con cabergolina, la prolactinemia normal se alcanza en el 85-90% de los pacientes mientras que con la bromocriptina se normaliza en el 75% de los pacientes. Estos fármacos inhiben la prolactina estimulando los receptores de la proteína acoplada G dopaminérgica tipo  2 expresados en los prolactinomas, dando como resultado la reducción del tumor.

La cabergolina es superior a la bromocriptina en cuanto a la frecuencia con que la prolactina vuelve a los niveles normales y a la incidencia de efectos colaterales.

En un estudio retrospectivo de 455 participantes, la cabergolina consiguió normalizar los niveles de prolactina en el 92% de los 244 pacientes con hiperprolactinemia idiopática o un microprolactinoma, y en el 77% de los 181 pacientes con macroadenomas. En este estudio, el 8,5% de los participantes experimentó efectos secundarios como cefalea, hipotensión postural, náuseas y somnolencia mientras que el 3,5% suspendió el tratamiento por intolerancia a la cabergolina.

Cuando existe intolerancia a la cabergolina o a la bromocriptina se puede usar la quinagolida, un agonista de la dopamina no-cornezuelo.

En ocasiones, el tratamiento de un prolactinoma invasivo que erosiona la base del cráneo y posiblemente la  pérdida de líquido cefalorraquídeo por la nariz (rinorrea) puede hacerse con un agonista de la dopamina. Los médicos generales y los médicos de emergencia deben tener en cuenta esta complicación ya que estos pacientes están en riesgo de meningitis en el espacio de duramadre y requieren la opinión urgente del neurocirujano.

Cuando los niveles de prolactina se normalizan, la fertilidad mejora y cabe el asesoramiento sobre anticoncepción. Las mujeres que desean concebir deben suspender los agonistas de la dopamina antes de descubrir que están embarazadas, y su endocrinólogo debe estar atento a la aparición de cefalea, empeoramiento embarazo o al deterioro de la visión durante el embarazo, lo que indica la necesidad de una resonancia magnética de la hipófisis. Es útil medir los niveles de prolactina en el suero durante el embarazo no.

Cirugía

Las indicaciones para la cirugía de la hipófisis por un prolactinoma son la apoplejía hipofisaria con signos neurológicos persistentes y severos; el fracaso del tratamiento médico, definido como la incapacidad de lograr niveles normales de prolactina o de reducir satisfactoriamente el tamaño del tumor a pesar de haber recibido la dosis tolerable máxima del agonista de la dopamina y, el aumento del tamaño del tumor asociado a trastornos neurológicos y oftalmológicos que no responden los  agonistas de la dopamina.

Un estudio retrospectivo de 120 pacientes con microprolactinomas y macroprolactinomas sometidos a la cirugía de la hipófisis identificó a 77 pacientes cuyos niveles de prolactina se normalizaron en el posoperatorio. Durante un seguimiento medio de 50,2 meses la recurrencia de la hiperprolactinemia se produjo en el 16,9% de los casos.

La mortalidad asociada a la cirugía hipofisaria endonasal transesfenoidal endoscópica realizada por un neurocirujano especialista en cirugía hipofisaria es baja (<1%) siendo raras las complicaciones como la hemorragia, la pérdida de líquido cefalorraquídeo y la meningitis (alrededor de 1% cada una). Después de la cirugía transesfenoidal puede aparecer hipopituitarismo y su frecuencia depende del tamaño del tumor.

Radioterapia

Para los pacientes con tumor residual después de la cirugía o para aquellos con prolactinomas agresivos o malignos, las guías por consenso recomiendan la radioterapia. Cuando el eje hipotálamo hipofisario cae dentro del campo de irradiación, los pacientes con prolactinomas malignos están en riesgo de hipopituitarismo. Si se desarrollan síntomas relevantes, es necesario hacer la evaluación anual de la función hipofisaria anterior, durante un período de 10 años.

Adenomas hipofisarios no funcionantes

El tratamiento de los adenomas hipofisarios no funcionantes tiene como objetivo eliminar los efectos de la presión reduciendo el tamaño del tumor y preservar o restaurar la función de la hipófisis anterior.

Monitoreo

Para algunos pacientes con adenomas no funcionantes que no comprimen el quiasma óptico se puede adoptar la política de observar y esperar. Un estudio retrospectivo de 40 pacientes con sospecha de adenomas no funcionantes no sometidos al tratamiento quirúrgico durante los durante 42 meses que duró el seguimiento halló evidencia radiográfica de agrandamiento tumoral en el 12,5% de los microadenomas y el 50% de los macroadenomas, pero ningún microadenoma aumentó suficientemente de tamaño como para provocar un defecto visual.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento de los adenomas hipofisarios no funcionantes con defectos del campo visual. Un estudio retrospectivo de 102 pacientes >70 años atendidos en un solo centro neuroquirúrgico que fueron sometidos a la cirugía transesfenoidal destinada a tratar una variedad de diagnósticos (>80% de adenomas no funcionantes) a lo largo de 106 meses informó la presentación de complicaciones intraoperatorias: hipotensión (1,9%)  y hemorragia con requerimiento de transfusión (2,9%).

Las complicaciones a los 30 días incluyeron la diabetes insípida transitoria (9,6%), el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (8,7%) y el retardo del drenaje del líquido cefalorraquídeo (0,9%) que requiere un drenaje lumbar sin que el paciente necesite una reparación formal. Así, los pacientes de edad avanzada pueden someterse a la cirugía en manos de neurocirujanos experimentados sin grandes secuelas a largo plazo.

Radioterapia

La radioterapia externa convencional se reserva para los pacientes con adenomas no funcionales que tienen la posibilidad de comportarse más agresivamente, quedar con tumor residual en el postoperatorio, o que tienen una recidiva tumoral no pasible de una cirugía adicional. Un estudio retrospectivo de 126 pacientes con adenomas no funcionantes mostró que la supervivencia libre de progresión a los 10 años fue de 94% en el grupo tratado con radioterapia contra el 59% en el grupo no irradiado.

Apoplejía hipofisaria

En el Reino Unido se han desarrollado guías para optimizar el tratamiento y el manejo de la apoplejía hipofisaria. Estas son las únicas guías disponibles para la apoplejía hipofisaria. Para asegurar la estabilidad hemodinámica, los pacientes requieren una evaluación cuidadosa del estado hidroelectrolítico, el reemplazo de la hidrocortisona las medidas de  apoyo.

La hidrocortisona debe administrarse por vía intravenosa en un bolo de 100 mg seguido por una infusión intravenosa continua de 200 mg/24 horas o 50-100 mg cada 6 horas, por vía intramuscular. Las indicaciones para el tratamiento empírico con esteroides son la inestabilidad hemodinámica, el grado de alteración de la conciencia, la disminución de la agudeza visual y los defectos graves del campo visual. Los pacientes deben ser tratados en forma conjunta por los especialistas en neurocirugía y endocrinología, con un equipo de decisión multidisciplinario para el tratamiento conservador o quirúrgico, ya que en la actualidad no hay criterios basados en la evidencia.

Guía básica para el manejo de los pacientes con macroadenoma hipofisario

• Asegurar que el cortisol y la prolactina sean medidos en muestras de sangre tomadas a la mañana temprano (9 am)

• Administrar hidrocortisona (no esperar el resultado del cortisol) si hay sospecha clínica de deficiencia de hormona adrenocorticotrófica

• Hacer una evaluación neurooftalmológica a la cabecera del paciente.

• Consultar inmediatamente al equipo de endocrinología local o al neurocirujano.

• Hacer una resonancia magnética hipofisaria, la cual deberá ser revisada por un neurorradiólogo y el equipo multidisciplinario de hipófisis.

Indicaciones para la derivación al departamento de Endocrinología

• Manifestaciones de hipopituitarismo - por ej., hipogonadismo (esterilidad, oligomenorrea o amenorrea, disminución de la libido, disfunción eréctil)

• Cefalea crónica

• Defectos del campo visual

• Hiperprolactinemia

• Incidentaloma hipofisario

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Cáncer de tiroides

 Autor/a: Yihao Liu, Lei Su, Haipeng Xiao International Journal of Endocrinology Volume 2017, Article ID 5308635

Resumen El cáncer de tiroides es el cáncer endocrino más frecuente y su incidencia aumentó considerablemente en todo el mundo en las últimas décadas. Los motivos de ese aumento aún no se conocen del todo, pero la evidencia sugiere que el sobrediagnóstico, con los adelantos en los métodos de detección y las políticas de pesquisa, no son la única causa de este aumento de la incidencia. El efecto de los factores ambientales y de los hábitos de vida aún no está demostrado, salvo el efecto de la exposición a radiación durante la infancia.   Esta revisión intenta proporcionar una visión equilibrada de los factores en debate que pueden llevar a la epidemia de cáncer de tiroides, de ofrecer algunas alternativas para comprender las controversias y de sugerir indicaciones posibles en la búsqueda de factores de riesgo modificables para contribuir a disminuir el cáncer de tiroides.

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INTRODUCCIÓN

Durante las últimas décadas la incidencia del cáncer de tiroides aumentó a nivel mundial en mayor medida que otros tumores, aunque las tasas de mortalidad se mantuvieron estables [1–3]. El aumento de cáncer de tiroides se produjo a expensas del subtipo papilar y en mucho menor grado los tipos folicular y medular [6]. Esta discrepancia sería el resultado de una mejoría en la detección de tumores de pequeño volumen (< 1 cm), de los cuales el 87,4% son del subtipo papilar [1].

En este artículo los autores orecen una visión general para analizar si la mayor incidencia de cáncer de tiroides se debe solo al aumento de la detección o también a factores ambientales y de hábitos de vida.

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FACTORES RELACIONADOS CON AUMENTO DE LA DETECCIÓN DE CÁNCER DE TIROIDES

♦ Aumento de la pesquisa. La incidencia de cáncer de tiroides aumentó considerablemente después de la implementación rutinaria de la pesquisa en la población sana. En Corea del Sur se inició un programa nacional de pesquisa del cáncer y como resultado se observó que en 2011 el diagnóstico de cáncer de tiroides fue 15 veces mayor que el observado en 1993, mientras que la mortalidad por dicho tumor se mantuvo estable [11].

Estos resultados determinaron que existía la posibilidad del sobrediagnóstico y se cuestionó la necesidad de ecografía en las personas sanas.

Los estudios mostraron que la incidencia del cáncer de tiroides era mayor en personas con mayor ingreso socioeconómico, educación y cobertura médica. [13]. En un análisis de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la incidencia de cáncer papilar de tiroides, se relacionó con marcadores sociodemográficos de acceso a la atención de salud.

Se relacionó positivamente con las tasas de educación superior, empleos jerarquizados y la situación económica familiar y negativamente con el porcentaje de población sin seguro médico, desempleo, pobreza, otras razas que no fueran la blanca, idioma que no fuera el inglés y bajo nivel escolar.[14]. Otro estudio mostró que la incidencia de cáncer de tiroides se relacionó con el número de endocrinólogos y cirujanos generales en la población y la disponibilidad de estudios ecográficos [15].

♦ Aumento del empleo de estudios por imágenes. Se hallan nódulos tiroideos en el 30%–50% de la población adulta [16]. Por lo tanto, los nódulos tiroideos incidentales (incluyendo los malignos) se identifican con frecuencia en el examen físico o en procedimientos diagnósticos para otras enfermedades. En los últimos 30 años, el avance de la tecnología por imágenes posibilitó identificar lesiones que previamente no se detectaban.

De todos los estudios por imágenes, el 35% correspondieron a técnicas avanzadas como tomografía computarizada, resonancia magnética, ecografía y tomografía por emisión de positrones, que aumentaron a tasas del 8 al 10% anual. El mayor empleo de estas técnicas aumentó la detección del cáncer de tiroides, especialmente el empleo de la ecografía cervical.

♦ Aumento de frecuencia de la cirugía tiroidea. En los Estados Unidos, el aumento de los procedimientos quirúrgicos sobre la glándula fue del 39% entre 1996 y 2006, tanto para lesiones malignas como benignas.[18] Un estudio retrospectivo que incorporó pacientes sometidos a tiroidectomía total por hipertiroidismo, halló accidentalmente microcarcinomas papilares de tiroides en el 28% de los pacientes con bocio eutiroideo y en el 26% de los pacientes con enfermedad de Graves [19]. La supervivencia a largo plazo de estos pacientes fue similar a la de la población general, indicando que hay un exceso terapéutico. [20]

En 2015, la American Thyroid Association (ATA) actualizó sus recomendaciones y sugirió una pesquisa más activa como alternativa a la cirugía inmediata en los casos de bajo riesgo de pacientes asintomáticos con microcarcinoma papilar de tiroides.[21]

Las variantes de carcinoma papilar encapsulado no invasivo se reclasificaron como entidades benignas

♦ Cambios en la práctica del examen anatomopatológico. Actualmente, los exámenes anatomopatológicos de las muestras tiroideas son más exhaustivos, con mayor número de cortes de la pieza que permiten detectar pequeños grupos celulares.[18]. Son más los casos clasificados como variantes foliculares de carcinoma papilar en lugar de adenomas foliculares [22, 23], lo que explicaría en parte el aumento de carcinomas papilares.

Nuevas clasificaciones tienden a reducir la tasa de procedimientos muy invasivos. Es así que las variantes de carcinoma papilar encapsulado no invasivo se reclasificaron como entidades benignas.[24].

♦ Factores de riesgo de cáncer de tiroides

Dejando de lado el sobrediagnóstico y el aumento de la pesquisa, parece ser que hay un ligero aumento de grandes tumores y de la mortalidad relacionada con el cáncer, que sugiere la existencia de otros factores en juego.[25]

Este aumento real se debería a factores de hábitos de vida (ej., radiación, consumo de iodo y de nitratos), así como otras morbilidades asociadas (ej, tiroiditis linfocítica crónica).

En los últimos 25 años la dosis de radiación por persona se duplicó en los Estados Unidos

♦ Exposición a radiaciones. Después del accidente de la planta nuclear de Chernobyl en 1986, aumentó considerablemente el cáncer de tiroides infantil en las zonas contaminadas.[26]. Esto se debería a que, por su posición anatómica, la glándula está más expuesta a las radiaciones, ya que absorbe iodo y a que en la infancia es más radiosensible [27, 28]. Después de la exposición aguda (explosión nuclear) el riesgo relativo de cáncer de tiroides antes de los 20 años persiste por más de 50 años [29]. La radiación ionizante fragmenta zonas del ADN y produce mutaciones somáticas que son un factor de riesgo de cáncer en general [30].

En la práctica médica, las fuentes de radiación que afectan a la tiroides son los procedimientos diagnósticos por imágenes, como radiografías simples, tomografía computarizada y el tratamiento con I131l. En los últimos 25 años la dosis de radiación por persona se duplicó en los Estados Unidos [31].

De todas maneras, todas estas fuentes de radiación son insuficientes para explicar el brusco aumento de la incidencia de cáncer de tiroides.

♦ Ingesta de iodo. El iodo es un elemento esencial para la síntesis de la hormona tiroidea. Desde que se introdujo en forma universal la sal iodada, su influencia en el cáncer de tiroides continúa siendo un tema de controversia y los estudios epidemiológicos han dado resultados dispares.

El nivel de consumo de iodo afecta las funciones de la tiroides, pero los mecanismos que lo relacionan con el cáncer son poco conocidos [48, 49].

♦ Obesidad y Diabetes. Existe un paralelismo entre el aumento de la tasa de obesidad y diabetes con la tasa de cáncer de tiroides, pero no se ha podido confirmar causalidad en esta relación. [50]

Un gran estudio de cohortes de los EE.UU., con una mediana de seguimiento de 15,9 años no halló asociaciones significativas entre el riesgo de cáncer de tiroides y la diabetes entre mujeres posmenopáusicas [61].

♦ Estrógeno y factores reproductivos. Los estrógenos han sido propuestos como mecanismos potenciales en el riesgo de cáncer de mama, de endometrio y de ovario [64], [65], [66]. Considerando que la prevalencia de cáncer de tiroides en la mujer es muy superior a la del hombre, se planteó la posibilidad de que fueran un factor de riesgo de cáncer, en especial con el aumento de consumo de estrógenos con los anticonceptivos, el tratamiento de reemplazo hormonal y el consumo de carne de animales tratados con hormona de crecimiento. Sin embargo, la evidencia causal entre estos factores y el cáncer de tiroides en la mujer no es concluyente.

♦ Tiroiditis de Hashimoto. La incidencia de tiroiditis de Hashimoto aumentó en las últimas dos décadas, en paralelo con la tendencia al aumento de cáncer de tiroides [75]. Aquí también existe controversia, pese a que valores aumentados de tirotropina están aumentados en la tiroiditis de Hashimoto. Dicha hormona puede estimular la proliferación del epitelio folicular y promover el desarrollo de carcinoma papilar.

Además, la tiroiditis de Hashimoto puede inducir carcinogénesis mediante la producción de citosinas proinflamatorias y estrés oxidativo [76]. Sin embargo, en la práctica clínica no se ha podido establecer fehacientemente que la tiroiditis de Hashimoto sea un factor de riesgo de cáncer de tiroides.

♦ Factores de hábitos de vida.

• Nitratos. El aumento de nitratos en la composición de la alimentación actual fue postulado como un factor de riesgo de cáncer de tiroides [88]. Los nitratos se encuentran en las carnes curadas, diversos tipos de vegetales y como contaminantes en el agua potable [89, 90]. Los nitratos inhiben la captación de iodo por la tiroides y alteran su metabolismo, pudiendo ser factor de riesgo de cáncer [91].

Un extenso estudio de cohortes prospectivo en personas jubiladas a quienes se les efectuó un cuestionario sobre alimentación para determinar la ingesta de nitratos, mostró aumento de cáncer tiroideo asociado con la cantidad de nitratos consumidos, pero solo entre los hombres.

• Actividad física. Teóricamente, la actividad física mejora la capacidad de reparación del ADN y los factores inflamatorios. Sin embargo, un extenso metanálisis no mostró que la actividad física redujera el riesgo de cáncer de tiroides [50].

• Tabaquismo. No hay evidencia concreta de que el humo del cigarrillo aumente el riesgo de cáncer de tiroides.

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⇒ Conclusión

Se cree que la generalización de la pesquisa para el cáncer de tiroides, que permitió detectar casos ocultos, contribuyó al aumento aparente de la incidencia del cáncer de tiroides en todo el mundo. Sin embargo, no existen evidencias epidemiológicas, biológicas o clínicas que expliquen la causa del aumento de este cáncer.

En un esfuerzo para controlar la tendencia en aumento del cáncer de tiroides, se trató de ver su relación con los factores de riesgo modificables y la única evidencia concreta hasta la fecha es la exposición al iodo radiactivo durante la infancia.

Los análisis de otros posibles factores de riesgo no presentaron evidencia concluyente y los estudios de los mecanismos de la enfermedad a menudo indican múltiples vías o agentes que pueden o no ser significativos en una población determinada.

A todos los factores de confusión se agregan la medición imprecisa de los factores conductuales, entre ellos el consumo alimentario, el tabaquismo y el nivel de actividad.

A fin de poder estimar mejor el riesgo, los estudios a futuro necesitarán mediciones objetivas, como biomarcadores, centrarse en pruebas para un agente específico o un margen específico de valores de exposición entre un grupo definido.

Además, en la actualidad es posible reclasificar el cáncer tiroideo en subtipos moleculares que reflejan mejor las propiedades de señalización y diferenciación [102]. Se brinda así una oportunidad en la restratificación de los casos de cáncer, que puede ayudar a los investigadores a vincular los factores de riesgo modificables con un subgrupo más definido de pacientes.

Por último, la mejor detección quizás haya generado la identificación de casos clínicamente poco importantes; pero el tamaño de un nódulo <1cm no es pronóstico de crecimiento lento y los microcarcinomas papilares también podrían representar enfermedad agresiva [103]. Es importante poder diferenciar entre el cáncer estacionario y el potencialmente agresivo.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Incidencia y pronóstico del carcinoma de la glándula paratiroides

 Introducción

Los carcinomas de la glándula paratiroides son tumores muy raros [1]. Su etiología es desconocida, aunque estudios recientes ha  sugerido un papel importante para el gen HRPT2 (lq25-31) [2,3]. Las mutaciones de ese gen se hallan generalmente en combinación con el hiperparatiroidismo primario y con el síndrome del tumor de mandíbula.

Los carcinomas paratiroideos son generalmente hiperfuncionantes, siendo responsables por sólo el 0,5% al 5% de todos los pacientes con hiperparatiroidismo [4-6]. Menos del 10% de los pacientes no tiene manifestaciones clínicas de hiperparatiroidismo y cerca del 50% de todos los pacientes presenta un tumor palpable en el cuello, litiasis renal u osteoporosis [1,4]. En comparación con los pacientes con enfermedad paratiroidea benigna primaria, los niveles de hormona paratiroidea (HPT) y de calcio sérico son generalmente más altos entre los pacientes con carcinoma paratiroideo [1,6].

El carcinoma paratiroideo se diagnostica comúnmente después de una cirugía por hiperparatiroidismo primario, cuando el tumor removido muestra características malignas en el examen anatomopatológico. No obstante, la distinción histológica entre un adenoma y un carcinoma paratiroideo puede ser difícil, dado que los adenomas también pueden mostrar actividad mitótica e, incluso, invasión capsular [1,7]. La extensión directa en los tejidos vecinos, invasión vascular y metástasis son, sin embargo, signos claros de carcinoma. La conducta clínica del carcinoma paratiroideo puede variar desde un curso indolente a uno más agresivo, con recidiva en hasta el 79% de los casos [4-8]. En un reciente artículo de revisión, Talat y Schulte [9], describieron un grupo de pacientes con un riesgo de 3,5 a 7 veces mayor de recidiva y muerte.

La resección quirúrgica radical es la única modalidad efectiva de tratamiento, determinando el pronóstico de esos pacientes. Por lo tanto, es deseable distinguir entre enfermedad benigna y maligna antes de la cirugía. La disección del compartimiento central unilateral, consistente en una disección amplia unilateral en bloque de las paratiroides con hemitiroidectomía ipsilateral y limpieza de los ganglios linfáticos centrales, parece brindar la mejor probabilidad de control locorregional del tumor [4]. La quimioterapia y la radioterapia no tienen un rol preciso en el tratamiento del carcinoma paratiroideo, aunque en una serie pequeña de pacientes la ausencia de recidivas locorregionales ha sido atribuida al efecto de la radioterapia adyuvante [8].

El Netherlands Cancer Registry (NCR) ofrece una oportunidad única para estudiar en detalle esta rara enfermedad maligna, en un escenario basado en población, porque los registros regionales del cáncer tienen acceso a los archivos médicos de los pacientes con cáncer en Holanda. Los autores del presente trabajo reportan la incidencia, tratamiento y sobrevidas libre de recidiva y específica para la enfermedad, de los pacientes con carcinoma paratiroideo en Holanda. Asimismo, comparan la presentación clínica de los pacientes con carcinoma paratiroideo, con una cohorte de pacientes con enfermedad paratiroidea benigna solitaria, para distinguir las características clínicas asociadas con una probabilidad aumentada de carcinoma paratiroideo.

Métodos
Carcinoma de la glándula paratiroides

Se seleccionaron a todos los pacientes con diagnóstico de carcinoma de la glándula paratiroides en Holanda, entre 1989 y 2003, del NCR. El mismo ha tenido una cobertura completa desde enero de 1989. Se les solicitó a los registros regionales de cáncer que contribuyen al NCR, que recolectaran información adicional sobre los casos consignados en sus registros directamente de los archivos médicos de los pacientes y que brindaran información sobre el seguimiento alejado. Los casos elegibles fueron los carcinomas malignos primarios de la glándula paratiroides (International Classification of Diseases, 10th edition 194.1; International Classification of Diseases for Oncology C75.0 y morfología M8000/3-M8576/3).

Fueron seleccionados inicialmente 43 pacientes. Dos pacientes fueron excluidos del análisis después de revisar su historia clínica. En un paciente se diagnosticó carcinoma de tiroides extratiroideo después de la revisión anatomopatológica y en otro paciente se sospechó el carcinoma paratiroideo pero nunca fue confirmado por anatomía patológica, a pesar de las disecciones reiteradas del cuello por hiperparatiroidismo recurrente. Ese paciente fue perdido del seguimiento alejado en 1997. En 1 de los restantes 41 pacientes, el diagnóstico fue confirmado histológicamente en la autopsia. Dos pacientes se perdieron de la evaluación alejada antes de 2004 (1993 y 1997, con 4,0 y 6,4 años de evaluación alejada, respectivamente). La información sobre el tipo de resección, exploración secundaria y sobre dosis y fraccionamiento de la radioterapia, no fue registrada. Aunque se solicitaron los niveles postoperatorios de HPT, desafortunadamente, esos datos no fueron uniformemente registrados.

Hiperparatiroidismo primario benigno

Para los pacientes con hiperparatiroidismo primario benigno, los datos fueron recuperados de una base de datos conteniendo información preoperatoria sobre 200 pacientes consecutivos, que fueron sometidos a cirugía por hiperparatiroidismo primario benigno, entre 1990 y 2003 en el University Medical Center Groningen, un centro terciario de derivación y en el North Netherlands and Martini Hospital en Groningen, un hospital escuela grande, afiliado al University Medical Center Groningen. En 185 de 200 pacientes, la cirugía fue exitosa. De ellos, 164 tenían un adenoma solitario, 14 un adenoma doble y 7 una enfermedad hiperplásica. Para el análisis, se usaron los datos preoperatorios sólo de los pacientes con adenoma solitario.

Análisis estadístico

Los pacientes fueron estadificados como teniendo enfermedad localizada, invasión a estructuras adyacentes, extensión ganglionar regional o metástasis a distancia. La comparación entre los grupos fue realizada con la prueba de Mann-Whitney para variables continuas; se usó la prueba de chi cuadrado o la exacta de Fisher para la comparación de variables categóricas. La habilidad de los niveles séricos de HPT, calcio y creatinina, para diferenciar el carcinoma hiperparatiroideo del hiperparatiroidismo primario benigno fue explorada utilizando el análisis del área por debajo de la curva de característica operativa del receptor (AUC-ROC) y el de regresión logística. Los datos bioquímicos fueron expresados como el límite normal superior, utilizando los límites más altos para cada laboratorio individual. Los valores de corte para los niveles de HPT, calcio y creatinina, fueron determinados basado en el punto Q (el punto en que la sensibilidad iguala a la especificidad) de la ROC. La sobrevida libre de enfermedad fue definida como el intervalo entre el diagnóstico y la primera recidiva, fuera local o distal. La sobrevida específica para la enfermedad fue definida como el intervalo entre el diagnóstico y la muerte por carcinoma paratiroideo o con carcinoma paratiroideo. Los pacientes que fallecieron sin recidiva del carcinoma paratiroideo fueron censurados en este análisis. Las sobrevidas libre de enfermedad y específica para enfermedad a 5 y 10 años, fueron estimadas utilizando el método de Kaplan-Meier y las comparaciones univariables del tiempo de sobrevida por patrones de covariedad, fueron evaluadas usando la prueba de log-rank. El análisis de riesgo proporcional de Cox se empleó para estimar los efectos de los factores pronósticos en la sobrevida libre de enfermedad y en la sobrevida específica para la enfermedad.

Resultados
Características de los pacientes

La edad media al momento del diagnóstico fue de 62 años y la edad no difirió entre hombres y mujeres (edad media, 55,6 y 66,0, respectivamente; P = 0,184). Los niveles de calcio preoperatorios estuvieron aumentados en 38 pacientes. De todos los 41 pacientes, 1 tuvo niveles de HPT dentro de los límites normales superiores y 34 se presentaron con hiperparatiroidismo. En 6 pacientes, la presencia de hiperparatiroidismo fue desconocida. Uno de esos pacientes se presentó inicialmente con metástasis de origen desconocido, otro fue sometido a cirugía con diagnóstico de carcinoma tiroideo y 3 pacientes fueron admitidos con hipercalcemia severa. El paciente restante fue admitido con una hipercalcemia leve y antecedentes de litiasis renal. Diecinueve pacientes (46,3%) tenían una masa palpable en el cuello al momento de la consulta.

Diferenciación preoperatoria del carcinoma paratiroideo y el adenoma solitario de paratiroides

Aunque los adenomas solitarios ocurren más frecuentemente en mujeres, la incidencia de cáncer paratiroideo estuvo uniformemente emparejada entre los sexos. No hubo diferencia en la edad al momento de la cirugía y en la frecuencia de compromiso renal y esquelético, pero una masa palpable en el cuello fue fuertemente sugestiva para carcinoma paratiroideo, cuando coincidía con hiperparatiroidismo o hipercalcemia. Los niveles séricos de HPT y las concentraciones de calcio fueron significativamente más altos entre los pacientes con carcinoma paratiroideo, así como el nivel sérico de creatinina. Los niveles séricos de HPT y de calcio transformados logarítmicamente se correlacionaron (Spearman  = 0,49; P < 0,0001), cuando fueron transformados a niveles séricos de HPT y creatinina (Spearman  = 0,31; P < 0,0001). Las AUC-ROC para HPT y calcio (medidas en relación con los límites normales superiores) y creatinina, fueron de 88,7 (95% intervalo de confianza [95% IC], 81,3-96,0), 79,3 (95% IC 70,2-88,4) y 64,1 (95% IC 51,9-76,4), respectivamente. Las AUC no difirieron entre HPT sérica y calcio (P = 0,234), pero tanto la HPT (P = 0,007) como el calcio (P = 0,107), realizados como pruebas aisladas, se desempeñaron mejor que la creatinina aislada. El punto Q para la HPT sérica fue tres veces mayor que el límite normal superior del laboratorio y, para el calcio, fue de 1,5 veces mayor que el límite normal superior. Un nivel de HPT 10 veces o más por encima del límite normal superior, fue altamente predictivo para carcinoma paratiroideo (valor predictivo positivo 81,0%).

La combinación del calcio sérico y de la HPT sérica (ambos transformados logarítmicamente) en un análisis de regresión logística multivariado, sólo aumentó levemente el poder predictivo (AUC, 90,1; P = 0,050) de la HPT sérica. La adición de la creatinina al modelo no mejoró adicionalmente las predicciones (AUC, 90,3¸P = 0,187).
Tratamiento inicial

Cuatro pacientes (9,8%) tuvieron un diagnóstico histológico preoperatorio de carcinoma paratiroideo (3, 4, 5 y 51 días antes de la cirugía, respectivamente). Todos, excepto uno, fueron sometidos a resección del tumor y los 5 pacientes recibieron radioterapia adyuvante. Ninguno recibió quimioterapia. En 14 pacientes, la resección inicial fue incompleta o complicada con diseminación tumoral. De los 5 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante, 3 tuvieron una resección microscópicamente incompleta y en 1 paciente había ocurrido al diseminación tumoral. El paciente restante tuvo una resección inicial incompleta, seguida por una re-resección completa con exploración del cuello y radioterapia postoperatoria. Sólo en 23 pacientes se conocieron los niveles postoperatorios de HPT y en 8 permanecieron elevados. El nivel postoperatorio elevado de HPT no se correlacionó con la completitud de la resección (P = 0.936) (P = 0,140).

Sobrevida libre de enfermedad

El período medio de seguimiento alejado fue de 6,6 años (rango intercuartilar, 4,0-10,7 años). Diez pacientes recidivaron durante el período de seguimiento alejado, aparte de los 2 pacientes que ya se presentaron con metástasis a distancia al momento del diagnóstico. La sobrevida libre de enfermedad a 5 y 10 años fue del 79,0% y 70,8%, respectivamente.

Tres pacientes tuvieron recidiva locorregional, 2 pacientes desarrollaron metástasis a distancia y 5 pacientes tuvieron tanto recidiva locorregional como a distancia. Las metástasis a distancia ocurrieron en el pulmón (6), huesos (1) y cerebro (1). El tiempo medio entre el diagnóstico y la recidiva fue de 2,3 años (rango intercuartilar, 1,1-3,7 años). La sobrevida media después de la recidiva fue de 2,0 años. Cuatro de los 5 pacientes tratados con radioterapia adyuvante sufrieron recidivas locales y a distancia.
En un paciente no se pudo probar la recurrencia, aunque los niveles de HPT permanecieron muy altos (> 3 a 10 veces el límite superior normal) durante la evaluación postoperatoria. Ese paciente permanece vivo sin recidiva del tumor, 10,7 años después de su presentación.

Sobrevida específica de la enfermedad

Durante el período de seguimiento alejado, 15 pacientes fallecieron. Ocho pacientes murieron a causa de complicaciones del carcinoma paratiroideo metastásico, entando entre ellos 3 de los 5 pacientes tratados con radioterapia adyuvante. En los restantes 7 pacientes, la causa de muerte fue desconocida en 5, aunque probablemente estuvo relacionada con la edad (edad de muerte: 79, 83, 85, 86 y 89 años). Un paciente falleció en un accidente y otro por cáncer de próstata. Esos 7 pacientes no tuvieron evidencia de recurrencia de la enfermedad durante la evaluación del seguimiento alejado.
La sobrevida específica para la enfermedad a 5 y 10 años fue del 82,5% y 78,9%, respectivamente y la sobrevida global fue de 80,4% y 68,0%, respectivamente.

Factores pronósticos

El predictor más importante de recidiva fue el compromiso tumoral de los márgenes de resección y/o la diseminación perioperatoria del tumor (tasa de riesgo, 5,5: 95% IC, 1,1-27,1). El la regresión multivariada de Cox, además de la cirugía incompleta, un nivel sérico de creatinina de más de 200 µmol/L se asoció con un riesgo aumentado de recidiva (tasa de riesgo 12,7; 95% IC, 1,3-119,4).Sólo el estadio se asoció con la sobrevida específica para la enfermedad. Todos los 4 pacientes que tuvieron metástasis regional o a distancia al momento del diagnóstico fallecieron por su enfermedad.

Comentarios

El carcinoma paratiroideo es un tumor extremadamente raro, con una incidencia de 1,25 por 10.000.000 por año. En un período de 15 años, sólo se diagnosticaron 41 pacientes con cáncer de paratiroides en Holanda. En esta serie, la presencia de una masa palpable en el cuello, junto con hiperparatiroidismo o hipercalcemia, fue altamente sugestiva para el carcinoma paratiroideo. Especialmente, el nivel alto de la HPT y del calcio en suero, fueron predictivos para la ocurrencia de carcinoma paratiroideo. Los autores aconsejan derivar a un centro especializado a los pacientes con niveles séricos de HPT mayores a 3 veces el límite normal superior y niveles de calcio sérico mayores a 1,5 veces el límite normal superior. Los cirujanos expertos deberían realizar la cirugía enfocados en los signos intraoperatorios de cáncer paratiroideo. Además del crecimiento invasivo local o el compromiso ganglionar metastásico, el carcinoma paratiroideo puede ser reconocido intraoperatoriamente como un tumor macroscópicamente grande, duro y blanquecino, rodeado de tejido fibroso, mientras que los adenomas tienden a ser blandos, redondos u ovales, con un color rojizo amarronado [1,10]. Si se sospecha la presencia de un carcinoma, debe considerarse la resección primaria en bloque de las glándulas paratiroideas ipsilaterales con hemitiroidectomía y los tejidos linfáticos vecinos, incluyendo en compartimiento central unilateral/ipsilateral, porque la misma se ha asociado con sobrevida libre de enfermedad prolongada [4,11].

 Comparado con la paratiroidectomía simple, este procedimiento brinda una falla local más baja y una tasa de sobrevida a largo plazo más alta en pacientes con un tumor de relativamente baja malignidad y puede impedir le recurrencia en las lesiones más agresivas [11].

Ciertas características clínicas, incluyendo niveles séricos muy altos de HPT y calcio, una masa cervical palpable, parálisis unilateral de cuerda vocal y la presencia de enfermedad tanto renal como esquelética, se han asociado con el carcinoma paratiroideo. Las mismas pueden ser útiles para distinguir preoperatoriamente los adenomas de los carcinomas [1,12-15], pero en este estudio, los autores cuantificaron además los niveles de HPT y calcio, para apoyar la decisión quirúrgica. Dado que las biopsias preoperatorias, aspirativas para citología o core, están contraindicadas, a causa del riesgo asociado de diseminar el tumor, esas observaciones clínicas son importantes, debido a la dificultad para establecer un diagnóstico preoperatorio de carcinoma paratiroideo. Aunque el análisis mutacional de ADN puede ser útil para la identificación de la enfermedad maligna, aún tiene baja relevancia clínica para el paciente individual.

Busaidy y col. [16], hallaron que el 70% de los tumores mostraban invasión local, lo que puede llevar a una tasa alta de no radicalidad y recidivas locales. Veinticinco pacientes de la cohorte del presente trabajo (61%) fueron diagnosticados con enfermedad localizada, de los cuales 4 pacientes desarrollaron recidiva, 1 después de diseminación perioperatoria del tumor y 2 a causa de una resección inicialmente no radical. Es probable que sólo 23 pacientes (56,1%) tuvieran verdaderamente una enfermedad localizada. En la cohorte, 12 de 41 pacientes (29%) presentaron o desarrollaron recidivas, ya sea al momento del diagnóstico o después de un período medio de seguimiento alejado de 6,5 años. En la serie del MD Anderson, 6 (23%) de los pacientes desarrollaron metástasis a distancia y 11 (41%) recidivaron localmente o regionalmente, después de un período promedio de seguimiento alejado de 7,9 años [16]. No obstante, en otra serie de casos de una única institución, presentada por Iacobone y col. [6], todos los 19 pacientes incluidos experimentaron recidiva del tumor y el 84% desarrolló metástasis a distancia. Puede haber una posibilidad de derivación selectiva en ese estudio, lo que pudo haber resultado en una serie de casos fuertemente seleccionados sobre pronóstico. En el estudio de Kleinpeter y col. [5], 5 de 23 pacientes (22%) desarrollaron recidiva tumoral después de una período medio de seguimiento alejado de 11,2 años, Esas cifras están más en línea con la tasa de recurrencia del presente trabajo, especialmente cuando se consideran los resultados a largo plazo en ambas series. Los autores del presente trabajo observaron una sobrevida libre de enfermedad a 10 años del 79%, que es de alguna manera más alta, comparada con las tasas de sobrevida reportadas en estudios previos. Sin embargo, esos estudios estuvieron generalmente basados en números más pequeños y en conjuntos seleccionados de pacientes, lo que puede explicar esa diferencia [4,5,7,8,15]. Después del desarrollo de la recidiva tumoral a distancia, la sobrevida es bastante pobre. Al final del estudio, sólo 1 de los pacientes con enfermedad metastásica estaba con vida, en comparación con los 3 pacientes que tuvieron recidiva tumoral local aislada.

En la presente cohorte, 4 de 5 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante experimentaron recidiva tumoral, de los que 3 fallecieron. Estos datos contrastan con los hallazgos de Munson y col. [8], quienes no reportaron evidencia de enfermedad en los 4 pacientes que recibieron radioterapia adyuvante, provocando la afirmación de que la radioterapia puede resultar en un riesgo más bajo de progresión de la enfermedad locorregional y mejorar la sobrevida causa-específica. La radioterapia adyuvante fue administrada a los pacientes que habían tenido, ya sea una resección inicial no radical o en el caso de diseminación tumoral perioperatoria. Basado en los hallazgos de los autores de este trabajo, deberían atemperarse las expectativas sobre la radioterapia adyuvante. No obstante, la inmunoterapia puede ser promisoria para el tratamiento adyuvante  del carcinoma paratiroideo, porque un estudio reciente mostró un efecto antitumoral significativo después de inmunización con HPT [17].
 

Al igual que otros estudios, el presente fue de naturaleza retrospectiva y tuvo algunas fortalezas y debilidades inherentes. Debido a que se basó en población, no sufrió desvíos por selección o derivación. Asimismo, la comparación de las características de los pacientes con hiperparatiroidismo primario y carcinoma paratiroideo durante el mismo período, resulta en un consejo clínico práctico relacionado con los niveles séricos de HPT y calcio. Una preocupación, cuando se estudian la incidencia y la sobrevida en esos raros tumores, es la imprecisión del diagnóstico y la falta de completitud del registro. Idealmente, se debería re-evaluar la anatomía patológica de todos los casos registrados y para una adecuada muestra grande, de los adenomas paratiroideos diagnosticados en el mismo período. En relación con las tasas excelentes de sobrevida libre de enfermedad y de sobrevida específica para la enfermedad, en los pacientes con aumento relativamente bajo del nivel de HPT, es posible que alguno de esos casos fueran tumores con un bajo potencial maligno.
En conclusión, los clínicos deberían estar alertas sobre el carcinoma paratiroideo en pacientes con niveles marcadamente elevados de HPT (> 3 veces el límite normal superior), hipercalcemia profunda y/o masa palpable en el cuello. La rareza de esa enfermedad requiere tratamiento por parte de cirujanos endocrinológicos experimentados, preferiblemente en un centro de excelencia en cirugía (para) tiroidea.

♦Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi