Sindromes paraneoplásicos del sistema nervioso central

 Desarrollo

El término "sindromes paraneoplásicos" se refiere a los síntomas o signos causados por el daño de órganos o tejidos alejados del sitio de un cáncer o sus metástasis. Los sindromes paraneoplásicos pueden afectar a la mayoría de los órganos y tejidos. Los ejemplos más conocidos son la caquexia cancerosa, la hipercalcemia, el sindrome de Cushing y el sindrome de Trousseau. La mayoría de esos sindromes paraneoplásicos ocurre debido a que el tumor segrega sustancias que mimetizan a las hormonas normales o interfiere con las proteínas circulantes. Uno pocos trastornos neurológicos paraneoplásicos están causados por mecanismos similares (por ej., la miopatía carcinoide y la encefalopatía).  Sin embargo, dicen los autores, la mayoría o la totalidad de los trastornos neurológicos está mediada por procesos inmunes. (Los autores no consideran que el daño del sistema nervioso producido por las coagulopatías inducidas por cáncer o infecciones oportunistas sean un trastorno paraneoplásico). Los trastornos neurológicos paraneoplásicos suelen ser asintomáticos y a veces ocultos pero son la clase de síntomas que motivan la consulta del paciente.  La combinación de tumores indolentes o discapacidad neurológica grave indica la existencia de inmunidad antitumoral junto con la degeneración cerebral autoinmune.

Esta revisión describe los trastornos neurológicos paraneoplásicos a los que se considera mediados por inmunidad y se debate sobre el conocimiento actual de sus mecanismos.

Cuadros clínicos

Los trastornos neurológicos paraneoplásicos pueden afectar a muchas partes del sistema nervioso, algunas de las cuales solo afectan un área sola (por ej., encefalitis límbica) o un solo tipo de células (por ej., células de Purkinje cerebelosas). En otros casos, están comprometidos varios niveles del sistema nervioso (por ej., encefalomielorradiculitis).

Sindromes paraneoplásicos del sistema nervioso

La mayoría de los sindromes paraneoplásicos sintomáticos son raros, alrededor del 0,01% de los pacientes con cáncer. Las excepciones son el sindrome miasténico de Lambert-Eaton, que afecta a cerca del 3% de los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas, la miastenia gravis, que afecta a un 15% de los pacientes con timoma y, la neuropatía periférica desmielinizante, la cual afecta a alrededor del 50% de los pacientes con una forma rara osteoesclerótica del plasmacitoma (sindrome constituido por polineuropatía, vísceromegalia, endocrinopatía, proteína M y, alteraciones cutáneas). Los estudios clínicos y electrofisiológicos de los pacientes con cáncer, en particular el cáncer de pulmón de células pequeñas, suelen revelar debilidad muscular proximal o conducción retardada de los nervios periféricos en los pacientes asintomáticos. Todavía no ha quedado establecido si estos trastornos neurológicos son paraneoplásicos verdaderos o no.

Los síntomas y signos de los sindrome paraneoplásicos son diversos, pero tienen ciertas características comunes. Los trastornos neurológicos aparecen antes del diagnóstico de cáncer. En muchos casos, el diagnóstico inicial de cáncer es difícil y el tumor tarda meses o años en ponerse en evidencia, luego del sindrome neurológico. Para localizar el cáncer oculto, el mejor método de screening es la tomografía por emisión de positrones de todo el cuerpo. Aunque el tumor puede ser indolente, la enfermedad neurológica suele desarrollarse con rapidez en días o meses. Los trastornos neurológicos paraneoplásicos son muchas veces graves, discapacitantes y a veces letales.

Hallazgos de laboratorio

El examen del líquido cefalorraquídeo revela pleocitosis leve (30 a 40 leucocitos/mm3), una elevación leve del nivel proteico (50 a 100 mg/dL) e IgG elevada. La pleocitosis suele aparecer al principio de la enfermedad y desaparece en varias semanas o meses. Sin embargo, el nivel elevado de IgG persiste. El análisis de las células del líquido cefalorraquídeo en los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica mediante la identificación de las células activadas por fluorescencia ha revelado que el tipo celular predominante (más del 75%) es el de las células T, con componente pequeño (menos del 10%) de células B y células "killer" naturales.

Anticuerpos

Desde el punto de vista diagnóstico, lo más importante en los sindromes paraneoplásicos es la presencia de anticuerpos en el suero (y el líquido cefalorraquídeo) que reaccionan con el sistema nervioso y el cáncer subyacente. La identificación de esos anticuerpos y sus antígenos neurales blanco ha permitido un avance muy importante en el diagnóstico precoz y el concepto de que los trastornos neurológicos paraneoplásicos tienen una base inmunológica.

Aunque hay una gran superposición, dicen los autores, cada uno de esos anticuerpos se asocia con un espectro reducido de sindromes clínicos y un subgrupo restringido de cánceres. Los anticuerpos, algunos de los cuales se denominan usando las primeras dos letras del nombre del paciente índice, son altamente específicos para identificar al paciente con trastorno neurológico que presenta un sindrome paraneoplásico. Estos anticuerpos también indican el sitio de localización del cáncer. Por ejemplo, los autores sostienen que la presencia de los anticuerpos anti-Yo en el suero de una mujer con síntomas cerebelosos es concluyente para diagnosticar la degeneración cerebelosa paraneoplásica y el cáncer ginecológico, usualmente ovárico. Por desgracia, no todos los pacientes con sindromes paraneoplásicos tienen anticuerpos identificables en el suero.

Antígenos

En la mayoría de los casos de sindromes paraneoplásicos asociados con anticuerpos, el antígeno ha sido identificado y el gen que codifica el antígeno ha sido clonado y secuenciado. Algunos de esos antígenos son expresados por todos los tumores de un determinado tipo histológico, siempre que el paciente tenga una respuesta inmune contra ellos. Otros tumores raramente expresan tales antígenos, a menos que el cáncer cause un trastorno neurológico paraneoplásico. La imposibilidad de encontrar el antígeno en el cáncer de un paciente con anticuerpos paraneoplásicos debe pronto hacer iniciar la búsqueda de un cáncer secundario.

Características fisiopatológicas

El modelo de la patogenia autoinmune

En la actualidad, se cree que la mayoría o todos los trastornos neurológicos paraneoplásicos están mediados por la inmunidad. El mecanismo comprende la expresión ectópica de un antígeno por el tumor, expresado con exclusividad en el sistema nervioso. Algunos de esos antígenos, llamados onconeurales, también se expresan en el testículo normal, un órgano que, al igual que el cerebro, es un sitio inmunológicamente particular. El antígeno tumoral es idéntico al antígeno neural, pero por razones que se desconocen, el sistema inmune lo identifica como extraño y genera una respuesta inmunológica. La respuesta inmunológica controla el crecimiento del cáncer y, en algunos casos, puede detenerlo. Sin embargo, los anticuerpos y las células T citotóxicas que son específicas para el antígeno tumoral no son una causa suficiente para originar una enfermedad neurológica a menos que atraviesen la barrera hematoencefálica y reaccionen con las neuronas que expresan el antígeno onconeural.

Inmunidad tumoral en los sindromes paraneoplásicos

El tumor

Los antígenos onconeurales se hallan en el tumor de todos los pacientes con trastornos neurológicos paraneoplásicos que presentan anticuerpos, y también en muchos pacientes con otro tipo de patologías. Además, los genes de esos antígenos no sufren mutaciones en las células tumorales. Por lo tanto, los sindromes neurológicos paraneoplásicos no pueden ser atribuidos a la infrecuencia de la expresión de antígenos importantes o de mutaciones de los genes que codifican esos antígenos.

El tumor suele estar oculto y es habitual que los trastornos neurológicos precedan al diagnóstico del tumor. Como ejemplo, los autores señalan que los pacientes con un sindrome paraneoplásico Hu tienen un cáncer de pulmón de células pequeñas limitadas a un nódulo único, a pesar de que la mayoría de ese tipo de cánceres (alrededor del 60%) ya tienen muchas metástasis en el momento del diagnóstico. En muy pocos casos, los sindromes paraneoplásicos bien definidos pueden seguir a la identificación y aun al tratamiento del tumor, y pueden a veces anticipar una recaída.

Los cuadros histológicos de los tumores en los trastornos neurológicos paraneoplásicos no difieren de los de otros tumores, excepto que los tumores pueden estar muy infiltrados con células inflamatorias. Muchas publicaciones indican que los pacientes con trastornos neurológicos paraneoplásicos tienen mejor pronóstico que los pacientes con tumores histológicamente idénticos pero que no están asociados con trastornos neurológicos paraneoplásicos. El mejor pronóstico no depende solo del diagnóstico precoz del cáncer sino de la enfermedad neurológica que induce a la búsqueda del cáncer. Los pacientes con títulos bajos de anticuerpos anti-Hu pero sin trastornos neurológicos paraneoplásicos también tienen cáncer de pulmón de células pequeñas más limitado que los que no son portadores de anticuerpos.

El sistema nervioso

La presencia de células T citotóxicas antígeno específicas en los trastornos neurológicos paraneoplásicos fue claramente documentada después de haber comprobado que un paciente con degeneración cerebelosa paraneoplásica y anticuerpos anti-Yo tenía células T activadas en la sangre, capaces de lisar las células blanco presentadoras del antígeno Yo (también denominado cdr2) in vitro. Estudios posteriores de pacientes con enfermedades crónicas y degeneración cerebelosa paraneoplásica han usado células autólogas presentadoras de antígeno (células dendríticas) para reactivar las respuestas al antígeno cdr2 en las células T citotóxicas de memoria. Estas respuestas reactivadas han sido identificadas en todos los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica cuyas células T fueron estudiadas para este fenómeno. Estos estudios han sido complementados por los informes de un repertorio de células T de cadena Vß en pacientes con sindrome Hu (Vß es una de las dos cadenas Vß y Va del receptor de células T). En  conjunto, la evidencia indica que las respuestas de las células T tienen un papel importante en los trastornos neurológicos paraneoplásicos.

En los trastornos neurológicos paraneoplásicos, los anticuerpos reaccionan con la porción del sistema nervioso responsable de los síntomas clínicos, por ejemplo, los anticuerpos anti células de Purkinje aparecen en los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica. En muchos casos, dicen los autores, la reacción es más difusa que los hallazgos clínicos. En los trastornos neurológicos paraneoplásicos que afectan al cerebro, el título de anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo relativamente elevado (relativo al total de IgG) indica que el anticuerpo es sintetizado dentro del cerebro, quizás por células B específicas que han atravesado la barrera hematoencefálica.

Anticuerpos y células T citotóxicas

El papel relativo de la inmunidad humoral (anticuerpos) y celular (células T) en los trastornos neurológicos paraneoplásicos se desconoce, sobre todo por el hecho que los diferentes tipos pueden tener mecanismos subyacentes diferentes. Cuando los antígenos blanco son los receptores de las células de superficie, como en el sindrome miasténico de Lambert-Eaton, la miastenia gravis, y una forma rara de degeneración cerebelosa paraneoplásica, los anticuerpos parecen tener un papel predominante.

Temas no resueltos

Modelos de experimentación en animales

Los autores enumeran los temas que todavía no tienen respuesta a partir de la investigación científica. Los estudios en animales no han podido reproducir los sindromes neurológicos paraneoplásicos, quizá debido a que muchos de ellos estuvieron dedicados a los anticuerpos antineuronales, mientras que los estudios en los seres humanos han comprendido un componente celular importante en la respuesta inmune en varios sindrome neurológicos paraneoplásicos. En un trabajo, los animales inmunizados con el DNA correspondiente al antígeno Hu estaban protegidos contra la inoculación posterior del tumor, pero la importancia de este trabajo, comparado con muchos informes similares en los cuales la protección fue inducida en los modelos animales de tumores no se asoció con trastornos neurológicos paraneoplásicos, es incierto.

Protección contra el tumor

Se desconoce si en los trastornos neurológicos paraneoplásicos la respuesta inmune antitumoral inducida por la terapéutica puede ocurrir sin dañar el sistema nervioso. En el modelo actual de trastornos neurológicos paraneoplásicos, la apoptosis de las células tumorales dispara una respuesta inmune antitumoral. En efecto, se ha demostrado que las células tumorales apoptósicas de los trastornos neurológicos paraneoplásicos son un medio potente de activación de las células T específicas del tumor. Estas células T killer despertarían un circuito de retroalimentación induciendo la apoptosis y amplificando la respuesta inmune antitumoral. Estas observaciones indican que el conocimiento de los mecanismos que estimulan las respuestas inmunes tumorales efectivas en los pacientes con trastornos neurológicos paraneoplásicos pueden tener un papel importante en el desarrollo de abordajes exitosos a través de la inmunoterapia tumoral.

Variantes de los cuadros anatomopatológicos

Otro factor que se interpone en el conocimiento de la degeneración neuronal en los trastornos neurológicos paraneoplásicos es que los cuadros anatomopatológicos son muy variados. Por ejemplo, dicen los autores, en la degeneración cerebelosa paraneoplásica, existe una pérdida total de las células de Purkinje del cerebelo, con modificaciones escasas o nulas en el sistema nervioso y sin infiltrados inflamatorios identificables dentro del cerebelo mismo. Por el contrario, agregan, en la encefalomielitis paraneoplásica no solo hay destrucción difusa de las neuronas, incluyendo las células de Purkinje, sino también una inflamación marcada dentro del sistema nervioso central y depósitos intraneuronales de anticuerpos.

En algunos pacientes con sindrome paraneoplásicos, en particular el opsoclonus-mioclonus, la autopsia puede mostrar un cerebro completamente normal, aun cuando los cortes seriados pasan por el sitio de las neuronas afectadas, a las cuales se las considera responsables del opsoclonus. En el sindrome miasténico de Lambert-Eaton, el microscopio electrónico revela la unión de los anticuerpos en los canales de calcio sensibles al voltaje, en la unión neuromuscular, lo cual interrumpe los sitios activos. Por lo tanto, acotan los autores, aunque los sindrome paraneoplásicos que comprometen el sistema nervioso puede tener una mediación inmunológica, el sitio del daño y el mecanismo exacto pueden variar entre un sindrome y otro, lo que hace difícil su comprensión.

En los trastornos neurológicos paraneoplásicos del sistema nervioso central, donde la mayor parte de los antígenos blanco conocidos son proteínas intracelulares, los modelos animales no han brindado evidencia de que los anticuerpos tengan un papel en la patogenia. El hecho de haberse documentado la expresión de las moléculas presentadoras de antígeno de las clases I y II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en las neuronas avala la posibilidad de que las células T reconozcan al antígeno intracelular presentado a ellas como un complejo péptido MHC y por lo tanto, letal para las neuronas. La identificación de las células T antígeno específicas en el sistema nervioso central avalaría esta hipótesis, como en el modelo animal, en el cual las células T antígeno específicas mediaban la degeneración neuronal.

Tratamiento

Debido a que se considera que los sindromes paraneoplásicos están mediados por el sistema inmune, se han utilizado dos tratamientos: la eliminación de la fuente del antígeno mediante el tratamiento del tumor subyacente y, la supresión de la respuesta inmune. Para muchos sindromes paraneoplásicos, el único tratamiento efectivo es el primer enfoque. En el sindrome miasténico de Lambert-Eaton y la miastenia gravis, suele ser eficaz el intercambio plasmático o la inmunoglobulina intravenosa, con lo cual se suprime la respuesta inmune. Si la enfermedad está mediada por las células T, como se sospecha en muchos trastornos del sistema nervioso central, como la degeneración cerebelosa paraneoplásica con anticuerpos anti-Yo o la encefalomielitis con anticuerpos anti-Hu, pueden usarse fármacos como el tacrolimus o el mofetil micofenolato. Debido a que la patogenia de muchos trastornos paraneoplásicos se desconoce y la inmunidad humoral y celular pueden intervenir en el mecanismo patológico, puede ser apropiado suprimir ambas ramas del sistema inmune.

No existen protocolos para el tratamiento de la mayoría de los sindromes paraneoplásicos, pero si la condición del paciente es muy mala, el médico suele usar una combinación de ambos tratamientos: intercambio plasmático o inmunoglobulina intravenosa y agentes inmunosupresores, como los corticosteroides, la ciclofosfamida o el tacrolimus.

Ante la carencia de protocolos para el tratamiento inmunosupresor, los autores informan la modalidad utilizada por Keime-Guibert y colaboradores y la usada por ellos mismos. En cuanto a la primera, se administra 0,5 g/kg/día de inmunoglobulina iv. durante 5 días, más 1 g/día de metilprednisolona iv. durante 3 días y, 600 mg/m2 de superficie corporal de ciclofosfamida iv., de 1 a 4 días. Si hay mejoría o estabilidad, puede repetirse tres veces con intervalos de 3 semanas. Con tacrolimus hay menos experiencia. Al respecto, los autores utilizan 0,15 mg/kg/día de tacrolimus, durante 14 días, seguido por 0,3 mg/kg/día durante 7 días. Este régimen disminuyó el número de células T activadas en el líquido cefalorraquídeo pero no tuvo un efecto importante sobre la evolución clínica.
La inmunoterapia no es efectiva para la mayoría de los sindrome paraneoplásicos. Sin embargo, dicen los autores, hay informes de casos aislados que describen respuesta a varias intervenciones inmunoterapéuticas, lo que en las situaciones desesperadas anima a los médicos a combinar la inmunoterapia con el tratamiento oncológico. 

Pronóstico

Algunos trastornos, como el sindrome miasténico de Lambert-Eaton y la miastenia grave, responden bien a la inmunosupresión y, por consiguiente, al tratamiento del tumor subyacente. La neuropatía periférica asociada con el mieloma osteoesclerótico suele resolverse cuando el tumor es tratado con radioterapia. Algunos trastornos, como la opsoclonus-mioclonus en los adultos, pueden responder al tratamiento del tumor subyacente, la inmunosupresión o ambos, o pueden resolverse espontáneamente. En muchos casos, no se sabe bien si el sindrome paraneoplásico se resuelve en forma espontánea o en respuesta al tratamiento. Los trastornos que afectan al sistema nervioso central, como la encefalomielitis asociada con el cáncer o la degeneración cerebelosa paraneoplásica, suelen responden muy poco al tratamiento, aunque pueden estabilizarse cuando el tumor subyacente recibe tratamiento.

La razón de la diferencia en los pronósticos probablemente se deba a la patología subyacente. El sindrome miasténico de Lambert-Eaton y la miastenia grave son enfermedades de la unión neuromuscular, las cuales pueden recuperar su función una vez que el agente causal a desaparecido, porque no hay pérdida de la neurona madre. Los trastornos como la degeneración cerebelosa paraneoplásica suelen asociarse con pérdida de neuronas, y debido a que evolucionan en forma subaguda, con retraso del tratamiento, las neuronas mueren, lo que hace imposible la recuperación. Es posible que algunos trastornos del sistema nervioso central como el opsoclonus-mioclonus no sufran la pérdida celular y, de ese modo, no presentan cuadros patológicos identificables. Por lo tanto, dicen los autores, los pacientes que sufren estos trastornos tienen posibilidad de recuperación.

Un interrogante importante para los responsables del estudio es si el tratamiento inmunosupresor del sindrome paraneoplásico estimula el crecimiento del tumor, pero no han hallado evidencia publicada al respecto. Los autores finalizan afirmando que la mayoría de los informes que describen la falta de respuesta del sindrome paraneoplásico a la inmunosupresión no hablan de la exacerbación del tumor.

Tumores suprarrenales descubiertos accidentalmente

 Autor/a: William F. Young, Jr The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007;356:601-10

Caso clínico

En una tomografía computarizada (TC) del abdomen, realizada a una mujer de 68 años para evaluar un malestar en el hipocondrio derecho aún sin diagnóstico, se halló incidentalmente un tumor de 2,8 cm de diámetro en la glándula suprarrenal izquierda. Su historia clínica solo muestra hipertensión arterial, la cual está bien controlada con 25 mg diarios de hidroclorotiazida. No relata sudoración, palpitaciones, cefaleas, aumento de peso o debilidad de los músculos proximales. ¿Cuál es la evaluación que debe hacerse?

El problema clínico

Un “incidentaloma” suprarrenal (IS) es un tumor suprarrenal, generalmente de 1cm o más de diámetro, que es descubierto en forma accidental durante un examen radiológico realizado para el estudio de otras patologías diferentes a la enfermedad suprarrenal. Esta definición excluye los casos en los se ha “perdido” el diagnóstico de un síndrome adrenal-dependiente sintomático debido a una entrevista o un examen físico superficiales. El uso tan difundido de la ecografía abdominal, la TC no contrastada y las imágenes por resonancia magnética (IRM) ha creado el dilema clínico del IS. Muchos estudios en autopsias han examinado la frecuencia de los nódulos de IS, llegando al 6% en un trabajo que analizó 87.065 autopsias. Recientemente se comprobó que las TC abdominales dan resultados parecidos (4%). La prevalencia de los adenomas suprarrenales aumenta con la edad: es más raro en jóvenes (0,2% en personas de 20 a 29 años) y llega hasta un 7% en personas mayores de 70 años.

Clínicamente, la mayoría de los IS son adenomas suprarrenales benignos no hipersecretores. Otro diagnóstico frecuente es el adenoma suprarrenal corticosecretor, el feocromocitoma, el carcinoma suprarrenal y el carcinoma metastásico. 

Estrategias y evidencias

Todavía no se ha establecido cuál es mejor abordaje diagnóstico para un paciente con IS. Sin embargo, dice el autor, es razonable comenzar con un interrogatorio y un examen físico minuciosos, enfocados en los signos y síntomas sugestivos de hiperfunción suprarrenal o enfermedad maligna y, análisis hormonales.   
 

Síntomas y signos sugestivos de hiperfunción suprarrenal o enfermedad maligna

Aunque no se ha hecho la validación prospectiva de un enfoque diagnóstico específico, el autor presenta un algoritmo basado en la experiencia clínica, con datos de laboratorio y estudios por imágenes.

Evaluación hormonal

Síndorme de Cushing subclínico

El término síndrome de Cushing subclínico se refiere a la secreción autónoma de cortisol (independiente del control hipotálamo-hipofisario normal) en pacientes sin signos y síntomas típicos de hipercortisolismo. Aunque los estigmas obvios del síndrome están ausentes, estos pacientes puede sufrir los efectos adversos de la secreción endógena continua de cortisol, como hipertensión arterial, obesidad, diabetes mellitus y osteoporosis.

En un informe que resume los resultados de 13 estudios con 2005 pacientes con IS, el 5,3% de ellos presentaba secreción autónoma de cortisol. Como estos pacientes no presentaban un síndrome de Cushing clínico y la excreción de cortisol urinario era normal, se justifica hacer su determinación al comenzar el estudio del paciente. Debido a que con la mayoría de los análisis con corticotrofina disponibles en el comercio no hay manera de distinguir entre los valores bajos y normales y los valores suprimidos, la autonomía suprarrenal se evalúa mejor mediante la prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona.

Aunque el valor de corte óptimo sigue siendo un tema de debate, según esta prueba se consideran anormales los valores de cortisol superiores a los 5 µg/dL (138 mmol/L); la especificidad de la prueba es del 91%; si el resultado es anormal, debe ser confirmado para descartar los positivos falsos. Los datos de los trabajos aleatorizados carecen de una guía para el manejo óptimo del síndrome de Cushing subclínico. El autor sostiene que una estrategia conveniente es considerar la adrenalectomía en los pacientes más jóvenes (menores de 40 años) y en aquellos con trastornos potencialmente atribuibles a la secreción autónoma de glucocorticoides (por ej., el comienzo o el empeoramiento reciente de la hipertensión, la diabetes mellitus, la obesidad o la osteoporosis). Un paciente con síndrome de Cushing subclínico debe recibir tratamiento glucocorticoide perioperatorio debido al riesgo de insuficiencia suprarrenal, crisis hemodinámica o muerte. En el posoperatorio, se debe evaluar la necesidad de un reemplazo hormonal prolongado y el descenso escalonado de los glucocorticoides exógenos. En pocas series de casos, luego de la adrenalectomía unilateral en pacientes con síndrome de Cushing subclínico se reportó pérdida de peso, mejoría de la hipertensión, control glucémico, o ambos, y la normalización de los marcadores del intercambio óseo. 

Se requieren estudios prospectivos a largo plazo para tener una mayor comprensión de la historia natural de este síndrome y mejores normas para la toma de decisiones, en vista a una intervención quirúrgica. Dos estudios han sugerido que la secreción de cortisol en el momento en que se descubre el IS puede ser normal pero que se puede tornar autónoma en los 4 o más años siguientes. Por eso, es conveniente repetir el screening hormonal anualmente, durante 4 años, como lo aconseja el National Institutes of Health (NIH) .

Feocromocitoma clínicamente silente

Aproximadamente el 5% de los IS son feocromocitomas. En un estudio, 19 de 33 feocromocitomas suprarrenales (58%) fueron detectados como IS, y solo 10 de 19 pacientes tenían hipertensión. Sin embargo, aun los feocromocitomas silentes pueden ser letales.

Las características de un tumor suprarrenal en las imágenes puede ser útil para determinar si es un feocromocitoma aunque ellas no hacen diagnóstico de feocromocitoma. Ellas son: mayor atenuación en la tomografía computarizada sin contraste, hipervascularización importante del tumor, lavado tardío del medio de contraste, señal de intensidad elevada en las imágenes por resonancia magnética (IRM) de T2.

Debido a que no todos los feocromocitomas tienen su fenotipo y a que la experiencia de los radiólogos y clínicos para su identificación puede variar, es necesario recurrir a la evaluación bioquímica en todos los pacientes. Se recomienda la determinación de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en una muestra de orina de 24 horas. Los valores elevados de alguna de ellas o de ambas es altamente sensible y específico de feocromocitoma (91 a 98% en series de la Clínica Mayo). La determinación adicional de catecolaminas fraccionadas en orina de 24 horas es muy útil para el diagnóstico en pacientes con neoplasias secretoras de dopamina. Ante la sospecha elevada de feocromocitoma subclínico basada en el fenotipo de las imágenes pero con estudios urinarios normales, es útil la determinación de metanefrinas plasmáticas libres fraccionadas. Este análisis tienen sensibilidad elevada (96 a 100%) pero especificidad baja (85 a 89%; 77% en mayores de 60 años). Por lo tanto, esta prueba solo se justifica cuando la sospecha de feocromocitoma es elevada, para minimizar el riesgo de resultados positivos falsos que podrían llevar a una cirugía innecesaria.

Aldosteronismo primario

Aproximadamente el 1% de los IS son adenomas productores de aldosterona. La secreción excesiva de aldosterona se asocia con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y otros trastornos; en estos pacientes, es necesario normalizar los niveles de aldosterona circulante o bloquear los receptores de mineralocorticoides. A todos los pacientes con IS hipertensos se les debe investigar el hiperaldosteronismo. Dado que los pacientes con adenomas productores de aldosterona pueden tener una potasemia normal, su determinación no es útil para el screening. Más adecuado es establecer la relación entre la concentración matinal de aldosterona y la actividad de la renina, ambas en plasma. Si la relación es elevada se debe confirmar el diagnóstico de aldosteronismo primario mediante la investigación de la secreción autónoma de mineralocorticoides.

Otros procesos con actividad hormonal

Los tumores suprarrenales secretores de hormonas sexuales son raros y casi siempre tienen manifestaciones clínicas (hirsutismo o virilización). Por lo tanto, no es necesario hacer el estudio sistemático para el exceso de andrógenos o estrógenos en pacientes con IS. 

La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (uni o bilateral) es otra causa infrecuente de IS. No se recomienda la realización sistemática de las pruebas de estimulación de cosintrofina con la medición de los precursores del cortisol (17-hidroxiprogesterona) sino que deben reservarse para los pacientes cuyo diagnóstico se sospecha por la presencia de manifestaciones clínicas (hiperandrogenismo) o de  tumores suprarrenales bilaterales.

Evaluación del potencial maligno

La posibilidad de una enfermedad maligna es el problema mayor que plantea el hallazgo de un IS. Entre los 2005 pacientes con diagnóstico de IS mencionados, en el 4,7% se comprobó un carcinoma suprarrenal y de cáncer metastásico en el 2,5%. El tamaño del tumor y su aspecto en las imágenes son dos predictores importantes de enfermedad maligna.

Tamaño del tumor suprarrenal

Un informe sobre 887 pacientes con IS sostiene que los tumores mayores de 4 cm tienen un 90% de sensibilidad para diagnosticar el carcinoma suprarrenal, pero baja especificidad; solo el 24% de las lesiones mayores de 4 cm fueron malignas. El tamaño también es importante porque cuanto más pequeños son los carcinomas suprarrenales en el momento del diagnóstico, más bajo es el estadio tumoral y mejor es el pronóstico. Aunque la mayoría de los especialistas recomendaría la resección de los tumores suprarrenales mayores de 6 cm de diámetro, las decisiones sobre tratamiento quirúrgico debe también tener en cuenta el fenotipo en las imágenes como así la edad del paciente y cualquier enfermedad coexistente. Por ejemplo, un IS no funcionante mayor de 6,5 cm de diámetro y aspecto radiológico benigno puede ser seguido bajo observación en un octogenario.

Debido a que la prevalencia de los adenomas suprarrenales benignos aumenta con la edad, el hallazgo de un tumor adrenal no funcionantes de 3,2 cm de diámetro en un paciente más joven (menor de 30 año) debe aumentar la sospecha de otro diagnóstico. El tamaño de un IS no afecta las recomendaciones de las pruebas bioquímicas.

Fenotipo en las imágenes

Los signos de la TC no contrastada utilizados para diferenciar los adenomas de los no adenomas dependen del contenido lipídico del tumor y de la rapidez con que desaparece el medio de contraste.

En los adenomas, la grasa intracitoplasmática produce una atenuación baja en la TC no contrastada mientras que los no adenomas producen una atenuación más elevada. En la TC contrastada retardada, los adenomas muestran un lavado rápido del medio de contraste, mientras que los tumores suprarrenales no adenomas tienen un lavado retardado. Diez minutos después de la administración del medio de contraste, se lava más del 50% del medio de contraste, lo que da una sensibilidad y especificidad del 100% para el diagnóstico de adenoma, como se comprobó comparando pacientes con adenomas y aquellos con carcinomas, feocromocitomas o metástasis. Aunque el fenotipo de la imagen no es predictivo de la función hormonal, predice la patología subyacente: los pacientes con imágenes de IS sospechosas son candidatos para la resección quirúrgica.

Enfermedad metastásica

En la mitad de los pacientes con IS que tienen una historia de enfermedad maligna, la causa de los IS es la enfermedad metastásica. Los tumores que con más frecuencia producen metástasis suprarrenales (por lo general, bilaterales) son los de pulmón, riñón, colon, mama, esófago, páncreas, hígado y estómago. En estos casos, cuando se descubre el IS, ya está hecho el diagnóstico del cáncer primitivo; es muy raro descubrir primero el incidentaloma.

La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18 fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) puede ser útil en pacientes seleccionados porque tiene una sensibilidad elevada para detectar enfermedades malignas. Sin embargo, el 16% de las lesiones suprarrenales benignas puede tener más captación del contraste. La ausencia de actividad en la PET contrastada con 11C-metomidato es específica para los tumores de origen no suprarrenales (feocromocitomas y enfermedad metastásica) pero estas técnicas no son de uso común. Debido a su costo y la falta de datos suficientes para su aplicación sistemática, ambos tipos de PET no están recomendados para la evaluación de los pacientes con IS pero historia de enfermedad maligna.

Biopsia por aspiración con aguja fina

El papel principal de esta biopsia es diferenciar entre el tejido suprarrenal y los tejidos no suprarrenales (metástasis o infección). La biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) guiada por imágenes es relativamente segura, siendo la tasa de complicaciones de 2,8% en una serie de 277 biopsias. Los riesgos de este procedimiento son: el hematoma suprarrenal, el dolor abdominal, la pancreatitis, el neumotórax, la formación de un absceso suprarrenal y la recurrencia del tumor a lo largo del trayecto de la aguja. En un feocromocitoma, la BAAF puede provocar hemorragia y crisis hipertensiva, por lo que hay que tener en cuenta que siempre existe la posibilidad de descartar el feocromocitoma por análisis clínicos antes de hacer la biopsia.

Tumores suprarrenales bilaterales

Cuando los tumores suprarrenales son bilaterales (15% de los IS), los diagnósticos más probables son la enfermedad maligna, la hiperplasia suprarrenal congénita, los adenomas corticales bilaterales y la enfermedad infiltrante de las glándulas suprarrenales. Los pacientes con tumores suprarrenales bilaterales pueden presentar hipofunción suprarrenal, de manera que en tales pacientes es conveniente investigar dicha hipofunción.

Áreas de incertidumbre

La frecuencia y la duración más indicadas para el seguimiento de los pacientes con IS no están establecidas y los datos prospectivos que avalen una guía clínica son escasos. Se recomienda repetir las imágenes a los 6, 12 y 24 meses, pero cuando el aspecto radiológico es sospechoso se aconseja hacerlo a los 3 meses del seguimiento. Por otra parte, tampoco se conoce la relación costo eficacia de la repetición de las imágenes. “Según nuestra experiencia sobre 9 pacientes no publicados,” dice el autor, “la velocidad típica de crecimiento del feocromocitoma suprarrenal benigno es de aproximadamente 0,5 a 1 cm de diámetro por año, mientras que los carcinomas suprarrenales tienen un crecimiento más rápido (>2cm por año).” Sin embargo, acota, la mayoría de los tumores suprarrenales que crece no son malignos.

Durante el seguimiento, puede observarse la aparición de una función suprarrenal anormal (secreción de glucocorticoides y catecolaminas) que no estaba presente al comienzo del estudio, lo que justifica la repetición de los análisis anualmente durante 4 años. Tampoco se conoce la relación costo eficacia de esta conducta.

Guías

Las sociedades profesionales no han publicado guías completas para la evaluación de los pacientes con IS. Las recomendaciones que brinda el autor concuerdan con las publicadas por el NIH en 2003.

Conclusiones y recomendaciones

Para el caso de la paciente relatado al principio, la historia y el examen físico permitirán evaluar la evidencia de un exceso hormonal. Se podría hacer una prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona, con recolección de orina de 24 horas para la determinación de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas y (debido a que la paciente es hipertensa) también de la concentración de aldosterona y la actividad de la renina plasmáticas. Si los resultados del análisis hormonal inicial corresponden a la secreción autónoma hormonal, y si este hallazgo es confirmado por otros estudios, se debe considerar la realización de una adrenalectomía laparoscópica unilateral. Las imágenes suprarrenales deben ser analizadas por un radiólogo. Si el fenotipo del tumor hace sospechar una infección o enfermedad metastásica, se hará una BAAF (después de descartar el feocromocitoma por pruebas bioquímicas). Si los resultados hormonales son normales y los signos radiológicos son de benignidad, se recomendaría repetir las imágenes a los 6, 12 y 24 meses, y los análisis hormonales 1 vez por año durante 4 años.

Aunque también faltan datos que indiquen si la cirugía es necesaria, se podría considerar la adrenalectomía en el caso que el tumor suprarrenal tenga 4 cm o más, o si se agranda a razón de 1 cm o más durante el período de observación o, hay evidencia de desarrollo de secreción hormonal anormal.

Algoritmo de evaluación para pacientes con incidentaloma suprarrenal

El algoritmo debe aplicarse acorde con la clínica, el aspecto del tumor en las imágenes, la edad del paciente y sus preferencias. Dada la asociación estrecha entre los signos radiológicos y el feocromocitoma, en los pacientes cuyas imágenes hacen sospechar un feocromocitoma (aún con pruebas bioquímicas normales),  algunos aconsejan hacer el bloqueo adrenérgico y la resección del tumor. 

 

♦ Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti

Prolactinomas y adenomas hipofisarios no funcionantes

 Angela Rogers Niki Karavitaki, A H Wass. Diagnosis and management of prolactinomas and non-functioning pituitary adenomas. BMJ 2014;349:g5390

Los tumores hipofisarios representan una proporción importante de tumores intracraneanos, siendo la mayoría adenomas benignos. Los tumores se presentan con una amplia gama de signos y síntomas. Aunque la evidencia indica que se diagnostican más temprano que antes, algunos todavía pasan años sin ser diagnosticados, aun si hay síntomas como cefalea y trastornos visuales. El manejo a través de un equipo multidisciplinario mejora los resultados y optimiza los recursos.

¿Cuáles son los adenomas hipofisarios y cómo se clasifican?

Los adenomas hipofisarios son tumores benignos monoclonales que se desarrollan a partir de las células que expresan hormonas diferenciadas en la hipófisis anterior. Se reconocen 5 tipos principales de células productoras en la hipófisis anterior: las lactrotropas, productoras de prolactina; las somatotropas, productoras de la hormona de crecimiento; las corticotropas, productoras de corticotrofina; las tirotropas, productoras de la hormona estimulante del tiroides y, las células gonadotropas, productoras de las hormonas luteinizante y estimulante del folículo.

La clasificación de los adenomas hipofisarios se basa en parte en el tipo celular. Los tumores que segregan hormonas se denominan adenomas funcionantes y a los no secretores se los conoce como adenomas no funcionantes. Los adenomas hipofisarios también se clasifican anatómicamente, como microadenomas (diámetro <10 mm, que es el tamaño máximo de la hipófisis normal) y los tumores más grandes, los macroadenomas.

¿Con qué frecuencia se presentan los adenomas pituitarios?

Los tumores hipofisarios representan aproximadamente el 10% de las neoplasias intracraneanas con manifestaciones clínicas. En un estudio reciente basado en la población del Reino Unido, la prevalencia de los adenomas hipofisarios fue 77,6 casos de prolactinomas/100.000 habitantes, lo que representa el 57%, mientras que los otros subtipos de adenomas no funcionantes tienen tasas más bajas, del  28%; los somatotrofinomas representaron el 11%,y los tumores secretores de adrenocorticotrofna, el 2%.

¿Cuál es la causa los adenomas hipofisarios?

En los últimos años, el conocimiento de los mecanismos genéticos y epigenéticos que subyacen el desarrollo de tumores hipofisarios ha avanzado considerablemente. Más del 95% de los adenomas hipofisarios son esporádicos y el resto tiene un origen hereditario. Las formas esporádicas se asocian con anomalías genéticas y epigenéticas. En la formación de tumores de la hipófisis están implicados varios oncogenes hipofisarios selectivos, genes supresores de tumores y mediadores del ciclo celular.

Raramente, en los tumores hipofisarios ocurren mutaciones de los oncogenes clásicos. Las formas hereditarias pueden estar causadas por la neoplasia endocrina múltiple (MEN, de las siglas en inglés), caracterizada por la aparición de tumores que afectan a ≥2 glándulas endocrinas en un mismo paciente.

La MEN tipo 1 es un trastorno autosómico dominante debido a mutaciones del gen supresor de tumores MEN1, que codifica la proteína menin de 610 aminoácidos y se caracteriza por la concurrencia predominante de tumores de las glándulas paratiroides  los  islotes pancreáticos hipófisis anterior.

La MEN tipo 4 se debe a mutaciones del CDKN1B, 5 y se halla en casi el 3% de los pacientes con síndrome símil MEN1, el cual no tienen mutaciones del MEN1. Otras causas hereditarias incluyen la condición autosómica dominante denominada complejo de Carney y el adenoma hipofisario familiar aislado.

¿Cuáles son las características clínicas de los adenomas hipofisarios?

Los adenomas hipofisarios pueden presentarse con signos y síntomas relacionados con trastornos en la producción de hormonas (en exceso o en defecto) o un efecto de masa dado por una lesión ocupante de espacio, o ambos. En general, los pacientes con  síntomas visuales, cefalea y disfunción gonadal deben ser estudiados con urgencia. A menudo, el cuadro clínico es muy diverso y se requiere un alto índice de sospecha.

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Prolactinomas

Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios más comunes,  con mayor prevalencia en las mujeres (78,2%). Los microprolactinomas son más comunes que los macroprolactinomas.

En los hombres, los prolactinomas tienden a ser más grandes que los de las mujeres, y son diagnosticados un promedio de 10 años más tarde, con más probabilidad de estar asociados a efectos de presión local. Esta diferencia sexual se debe, en parte, a que cuando los hombres experimentan reducción de la libido o disfunción eréctil retrasan la búsqueda de ayuda profesional. Así, en los hombres con disminución de la libido y disfunción eréctil se deben determinar los niveles de testosterona y prolactina. Las mujeres en edad fértil con hiperprolactinemia sufren irregularidades menstruales o esterilidad y por lo tanto solicitan atención médica  más tempranamente.

Un estudio de 219 pacientes con prolactinoma halló que las mujeres generalmente consultan por galactorrea y disfunción gonadal, mientras que los hombres presentan cefalea, defectos del campo visual o hipopituitarismo. El  acné, la pie graasosa, el hirsutismo pueden estar presentes debido al aumento de la secreción de andrógenos suprarrenales.

Un estudio retrospectivo de 64 pacientes con macroprolactinoma halló que menos del 10% puede presentarse con epilepsia debido a la invasión del cerebro vecino, en particular el lóbulo temporal. A veces, los macroprolactinomas se manifiestan con rinorrea de líquido cefalorraquídeo, como resultado de la erosión del esfenoides.

Adenomas no funcionantes

En el momento del diagnóstico, los adenomas no funcionantes suelen ser macroadenomas causantes de manifestaciones clínicas de masa  ocupante en. Puede haber un retraso en el diagnóstico de manera que los primeros indicios clave están perdidos. La cefalea es el síntoma más común de un adenoma no funcionante, y puede estar causada por el estiramiento de la duramadre por encima de la hipófisis. Los hombres con cefalea deben ser interrogados sobre su libido y función sexual, para identificar cualquier disfunción sexual que no haya sido dada a conocer hasta ese momento.

Si el tumor hipofisario se extiende hacia arriba, la presión sobre el quiasma óptico causará defectos del campo visual temporal unilateral o bitemporal. La presión prolongada sobre el quiasma puede conducir a la atrofia óptica y la disminución de la agudeza visual. Los síntomas visuales están presentes en casi el 50% de los pacientes con macroadenomas extendidos lateralmente hacia el seno cavernoso; raramente puede provocar la parálisis de los pares craneanos IV o VI, con ptosis, oftalmoplejía y diplopía.

Incidentalomas

El hallazgo casual de un adenoma hipofisario en un estudio por imagen indicado por una condición no relacionada es un modo común de presentación de los adenomas hipofisarios. Estos incidentalomas representan una proporción importante de las derivaciones de atención primaria y otras especialidades. Aunque los incidentalomas hipofisarios no despiertan la sospecha clínica, finalmente  muchos están asociados con hipopituitarismo parcial y algunos con la compresión del quiasma óptico. Por lo tanto, es necesario derivar a los pacientes al endocrinólogo para su evaluación.

Apoplejía hippofisaria

La presentación con apoplejía hipofisaria causada por hemorragia n o infarto de la hipófisis es poco común y se caracteriza por cefalea intensa, inicio de trastornos visuales, meningismo por sangre en el líquido cefalorraquídeo, disminución de la conciencia e hipotensión. Aunque la apoplejía hipofisaria es rara (0,2/100 pacientes/año), puede ser fatal como resultado de un hipopituitarismo repentino y deficiencia de cortisol

Hipopituitarismo

En los pacientes con adenomas hipofisarios puede haber panhipopituitarismo o hipoituitarismo parcial.

Según un metaanálisis, la deficiencia ´hormonal más típica de la hipófisis es la deficiencia de la gonadotrofina, que conduce a la disminución de la libido, la disfunción eréctil y la disminución del recuento de espermatozoides en los hombres, trastornos menstruales y esterilidad en las mujeres, y una reducción del vello púbico, axilar y facial en ambos sexos. El hipogonadismo puede causar anemia ya que la testosterona estimula la eritropoyesis.

La deficiencia de la hormona de crecimiento en los adultos provoca la alteración del bienestar psicológico, el aumento de la adiposidad abdominal y la reducción de la fuerza muscular.

La deficiencia de la hormona estimulante del tiroides conduce al hipotiroidismo hipofisario, que puede no ser diagnosticado si solo se mide el nivel de la hormona estimulante del tiroides en el suero, porque aunque el nivel de tiroxina está bajo, la hormona estimulante del tiroides suele estar inapropiadamente normal.

La hiposecreción de la hormona adrenocorticotrófica se asocia con las características de la deficiencia de corticosteroides, incluyendo el letargo, la debilidad, la pérdida de peso, la hipotensión, la hiponatremia y la palidez, sin hiperpigmentación de la piel, a diferencia de la insuficiencia suprarrenal primaria.

La deficiencia de hormona antidiurética liberada en la hipófisis posterior provoca diabetes insípida, una enfermedad que rara vez está presentes con los adenomas no funcionantes. La diabetes insípida se ve más comúnmente en presencia de lesiones supraselares como el craneofaringioma. Esto puede ser orientador cuando se hace el diagnóstico diferencial del hipopituitarismo.

Diagnóstico diferencial del hipopituitarismo Neoplásico: meningioma, linfoma, metástasis pituitarias. Quirúrgico: cirugía hipofisaria Infiltrativo: sarcoidosis, hemocromatosis hereditaria Infeccioso: meningitis basal (TBC(, absceso pituitario Vascular: síndrome de Sheenan (necrosis pituitaria post-parto), aneurisma carotídeo Otros: radiación en la zona

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¿Cómo se estudian los pacientes con sospecha de adenoma hipofisario?

Los objetivos de la investigación son identificar un presunto adenoma hipofisario y evaluar la función de la hipófisis, con el fin de identificar excesos o deficiencias hormonales.

Evaluación de la función hipofisaria

Ante la sospecha de un adenoma de hipofisario y antes de derivar al paciente es esencial solicitar pruebas bioquímicas con muestras de sangre tomadas en las primeras horas de la mañana  (9 am) para determinar los niveles basales el cortisol y prolactina. Los pacientes con niveles de cortisol sérico <100 nmol/L requieren el reemplazo de la hidrocortisona.

Una receta típica para el reemplazo de hidrocortisona sería 20 mg de hidrocortisona/día, por  vía oral, en dosis divididas: 10 mg al despertar, 5 mg a la hora del almuerzo y 5 mg a las 6 pm (no más tarde, ya que puede causar insomnio).

Los pacientes deben  saber que deben duplicar la dosis diaria normal de esteroides durante el transcurso de una enfermedad febril o después de sufrir vómito s o también que pueden administrar una inyección de esteroides de emergencia si se produce más de un vómito o están gravemente enfermos o heridos, y que deben llamar a un médico de guardia o de emergencias; además de usar un brazalete o un colgante de alerta médico de esteroides o, una tarjeta donde se informa que se requieren esteroides en todo momento.

En general, los macroprolactinomas se acompañan de niveles de prolactina  >3.000 mU/L. Si la prolactina está ligeramente aumentada, antes de derivar al paciente se debe repetir el análisis. En el estado normal, la dopamina liberada por el hipotálamo inhibe la liberación de prolactina en la hipófisis anterior. Los macroadenomas no funcionantes pueden comprimir el tallo hipofisario interfiriendo el pasaje de la dopamina, lo que resulta en una “hiperprolactinemia por desconexión."

Un estudio de 226 casos de macroadenomas no funcionantes, clínica e histológicamente confirmados, halló que la hiperprolactinemia por desconexión raramente excedió las 2.000 mU/L Una proporción de adenomas secretores de prolactina puede también segregar hormona de crecimiento, con niveles aumentados del factor de crecimiento símil insulina 1.

Se pueden hacer otras pruebas para evaluar la función hipofisaria. Para evaluar totalmente la función de la hipófisis anterior, a la mañana temprano (9 horas) se deben medir los niveles séricos basales del factor de crecimiento símil insulina 1, la hormona estimulante del tiroides, la tiroxina libre, el cortisol, la prolactina, la hormona luteinizante, la hormona estimulante del folículo y la testosterona o el estradiol.

Para el equipo multidisciplinario es muy útil tener estos resultados en el momento de la derivación. Antes de investigar la diabetes insípida se deben detectar y corregir las deficiencias de tiroxina y cortisol, ya que pueden enmascarar los síntomas de la diabetes al reducir el índice de filtrado glomerular. La prueba de tolerancia a la insulina o la hipoglucemia es el método estándar para evaluar la hormona adrenocorticotrófica y la reserva de la hormona de crecimiento.

La prueba debe ser realizada por personal especializado, el cual debe inyectar la glucosa intravenosa, teniendo a mano la hidrocortisona. No se debe realizar en pacientes con cardiopatía isquémica o epilepsia. El test Synacthen corto es un medio alternativo de control de la reserva de corticotrofina, y  hoy en día es la prueba preferida en muchos  centros. Sin embargo, los resultados no son confiables si se realizan dentro de las 6 semanas de un insulto (por ejemplo, cirugía). Por lo tanto, antes de realizar pruebas dinámicas se recomienda la derivación a un endocrinólogo.  

La función de la hipófisis posterior se analiza mediante la prueba de privación de agua .Es esencial primero haber descartado otras causas de poliuria, como la diabetes mellitus, la insuficiencia renal crónica, la hipercalcemia y la hipopotasemia.

Estudios neurooftalmológicos

Para monitorear el progreso de la enfermedad se utilizan exámenes neurooftalmológicos como la agudeza visual, el campo visual mediante la perimetría de Goldman, el examen del nervio óptico para detectar atrofia óptica, los movimientos oculares, y las respuestas pupilares, antes y después de la cirugía, según sea necesario.

Al recibir un nuevo paciente, la mayoría de los servicios de endocrinología solicitan evaluaciones neuroftalmológicas, por lo que no es necesario que el médico general derive al paciente al oftalmólogo. Es útil hacer una evaluación inicial del campo visual a la cabecera de un paciente con tumor hipofisario, para identificar las alteraciones groseras sospechosas, pero no se logrará detectar defectos sutiles, incluso si es realizado correctamente, de ahí la necesidad de que el campo visual sea formal.

Investigación radiológica

 Todos los pacientes con sospecha de adenoma hipofisario requieren imágenes. Debido a qe la resolución de contraste de la resonancia magnética es elevada, es la modalidad de imagen de elección para el estudio de la hipófisis.

El diagnóstico diferencial de una masa selar es largo e incluye principalmente los adenomas hipofisarios, los que pueden ser secretantes hormonales o ser no funcionantes como el craneofaringioma,  el quiste de la hendidura de Rathke,  el quiste epidermoide, el cordoma, el meningioma,  los tumores metastásicos, el linfoma, los aneurismas, la hipofisitis linfocítica, el quiste aracnoideo, el mucocele, el absceso hipofisario la o, sarcoidosis.

Como la lista de diagnósticos diferenciales es extensa, las imágenes deben ser revisadas por un neurorradiólogo y discutidas con el equipo multidisciplinario de hipófisis. Cabe destacar que las lesiones hipofisarias se hallan incidentalmente en el 10% al 38% de los pacientes estudiados con resonancia magnética por una razón no relacionada, aumentando así el número de derivaciones pertinentes a los centros especializados.

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¿Cómo se manejan los adenomas hipofisarios?

Papel del equipo multidisciplinario de hipófisis

El equipo multidisciplinario de hipófisis está integrado por un endocrinólogo, un neurocirujano especialista en hipófisis, un neurorradiólogo, un neuropatólogo y un oncólogo. En el Reino Unido, la guía del National Institute for Health al Care Excellence para los tumores del sistema nervioso central recomienda estandarizar el trabajo de los equipos multidisciplinarios.

A pesar de la rareza de los carcinomas primarios o de las metástasis, el equipo multidisciplinario de hipófisis tiene como objetivo trabajar con los estándares utilizados por los equipos multidisciplinarios relacionados con el cáncer. La derivación inmediata al equipo multidisciplinario de hipófisis de los pacientes con un diagnóstico reciente permite el acceso rápido a los conocimientos técnicos apropiados, optimizando la atención del paciente y el trabajo del equipo multidisciplinario, de modo que el uso del tiempo y los recursos es más eficiente.

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Prolactinomas

El tratamiento de los prolactinomas tiene como objetivo eliminar el efecto de masa local, reducir el tamaño del tumor, lograr niveles normales de prolactina y preservar o restaurar la función de la hipófisis anterior.

Tratamiento médico

Según las recomendaciones por consenso, el tratamiento médico preferido es la administración de un agonista de la dopamina, como la cabergolina, la bromocriptina o la quinagolida. Con el tratamiento con cabergolina, la prolactinemia normal se alcanza en el 85-90% de los pacientes mientras que con la bromocriptina se normaliza en el 75% de los pacientes. Estos fármacos inhiben la prolactina estimulando los receptores de la proteína acoplada G dopaminérgica tipo  2 expresados en los prolactinomas, dando como resultado la reducción del tumor.

La cabergolina es superior a la bromocriptina en cuanto a la frecuencia con que la prolactina vuelve a los niveles normales y a la incidencia de efectos colaterales.

En un estudio retrospectivo de 455 participantes, la cabergolina consiguió normalizar los niveles de prolactina en el 92% de los 244 pacientes con hiperprolactinemia idiopática o un microprolactinoma, y en el 77% de los 181 pacientes con macroadenomas. En este estudio, el 8,5% de los participantes experimentó efectos secundarios como cefalea, hipotensión postural, náuseas y somnolencia mientras que el 3,5% suspendió el tratamiento por intolerancia a la cabergolina.

Cuando existe intolerancia a la cabergolina o a la bromocriptina se puede usar la quinagolida, un agonista de la dopamina no-cornezuelo.

En ocasiones, el tratamiento de un prolactinoma invasivo que erosiona la base del cráneo y posiblemente la  pérdida de líquido cefalorraquídeo por la nariz (rinorrea) puede hacerse con un agonista de la dopamina. Los médicos generales y los médicos de emergencia deben tener en cuenta esta complicación ya que estos pacientes están en riesgo de meningitis en el espacio de duramadre y requieren la opinión urgente del neurocirujano.

Cuando los niveles de prolactina se normalizan, la fertilidad mejora y cabe el asesoramiento sobre anticoncepción. Las mujeres que desean concebir deben suspender los agonistas de la dopamina antes de descubrir que están embarazadas, y su endocrinólogo debe estar atento a la aparición de cefalea, empeoramiento embarazo o al deterioro de la visión durante el embarazo, lo que indica la necesidad de una resonancia magnética de la hipófisis. Es útil medir los niveles de prolactina en el suero durante el embarazo no.

Cirugía

Las indicaciones para la cirugía de la hipófisis por un prolactinoma son la apoplejía hipofisaria con signos neurológicos persistentes y severos; el fracaso del tratamiento médico, definido como la incapacidad de lograr niveles normales de prolactina o de reducir satisfactoriamente el tamaño del tumor a pesar de haber recibido la dosis tolerable máxima del agonista de la dopamina y, el aumento del tamaño del tumor asociado a trastornos neurológicos y oftalmológicos que no responden los  agonistas de la dopamina.

Un estudio retrospectivo de 120 pacientes con microprolactinomas y macroprolactinomas sometidos a la cirugía de la hipófisis identificó a 77 pacientes cuyos niveles de prolactina se normalizaron en el posoperatorio. Durante un seguimiento medio de 50,2 meses la recurrencia de la hiperprolactinemia se produjo en el 16,9% de los casos.

La mortalidad asociada a la cirugía hipofisaria endonasal transesfenoidal endoscópica realizada por un neurocirujano especialista en cirugía hipofisaria es baja (<1%) siendo raras las complicaciones como la hemorragia, la pérdida de líquido cefalorraquídeo y la meningitis (alrededor de 1% cada una). Después de la cirugía transesfenoidal puede aparecer hipopituitarismo y su frecuencia depende del tamaño del tumor.

Radioterapia

Para los pacientes con tumor residual después de la cirugía o para aquellos con prolactinomas agresivos o malignos, las guías por consenso recomiendan la radioterapia. Cuando el eje hipotálamo hipofisario cae dentro del campo de irradiación, los pacientes con prolactinomas malignos están en riesgo de hipopituitarismo. Si se desarrollan síntomas relevantes, es necesario hacer la evaluación anual de la función hipofisaria anterior, durante un período de 10 años.

Adenomas hipofisarios no funcionantes

El tratamiento de los adenomas hipofisarios no funcionantes tiene como objetivo eliminar los efectos de la presión reduciendo el tamaño del tumor y preservar o restaurar la función de la hipófisis anterior.

Monitoreo

Para algunos pacientes con adenomas no funcionantes que no comprimen el quiasma óptico se puede adoptar la política de observar y esperar. Un estudio retrospectivo de 40 pacientes con sospecha de adenomas no funcionantes no sometidos al tratamiento quirúrgico durante los durante 42 meses que duró el seguimiento halló evidencia radiográfica de agrandamiento tumoral en el 12,5% de los microadenomas y el 50% de los macroadenomas, pero ningún microadenoma aumentó suficientemente de tamaño como para provocar un defecto visual.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento de los adenomas hipofisarios no funcionantes con defectos del campo visual. Un estudio retrospectivo de 102 pacientes >70 años atendidos en un solo centro neuroquirúrgico que fueron sometidos a la cirugía transesfenoidal destinada a tratar una variedad de diagnósticos (>80% de adenomas no funcionantes) a lo largo de 106 meses informó la presentación de complicaciones intraoperatorias: hipotensión (1,9%)  y hemorragia con requerimiento de transfusión (2,9%).

Las complicaciones a los 30 días incluyeron la diabetes insípida transitoria (9,6%), el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (8,7%) y el retardo del drenaje del líquido cefalorraquídeo (0,9%) que requiere un drenaje lumbar sin que el paciente necesite una reparación formal. Así, los pacientes de edad avanzada pueden someterse a la cirugía en manos de neurocirujanos experimentados sin grandes secuelas a largo plazo.

Radioterapia

La radioterapia externa convencional se reserva para los pacientes con adenomas no funcionales que tienen la posibilidad de comportarse más agresivamente, quedar con tumor residual en el postoperatorio, o que tienen una recidiva tumoral no pasible de una cirugía adicional. Un estudio retrospectivo de 126 pacientes con adenomas no funcionantes mostró que la supervivencia libre de progresión a los 10 años fue de 94% en el grupo tratado con radioterapia contra el 59% en el grupo no irradiado.

Apoplejía hipofisaria

En el Reino Unido se han desarrollado guías para optimizar el tratamiento y el manejo de la apoplejía hipofisaria. Estas son las únicas guías disponibles para la apoplejía hipofisaria. Para asegurar la estabilidad hemodinámica, los pacientes requieren una evaluación cuidadosa del estado hidroelectrolítico, el reemplazo de la hidrocortisona las medidas de  apoyo.

La hidrocortisona debe administrarse por vía intravenosa en un bolo de 100 mg seguido por una infusión intravenosa continua de 200 mg/24 horas o 50-100 mg cada 6 horas, por vía intramuscular. Las indicaciones para el tratamiento empírico con esteroides son la inestabilidad hemodinámica, el grado de alteración de la conciencia, la disminución de la agudeza visual y los defectos graves del campo visual. Los pacientes deben ser tratados en forma conjunta por los especialistas en neurocirugía y endocrinología, con un equipo de decisión multidisciplinario para el tratamiento conservador o quirúrgico, ya que en la actualidad no hay criterios basados en la evidencia.

Guía básica para el manejo de los pacientes con macroadenoma hipofisario

• Asegurar que el cortisol y la prolactina sean medidos en muestras de sangre tomadas a la mañana temprano (9 am)

• Administrar hidrocortisona (no esperar el resultado del cortisol) si hay sospecha clínica de deficiencia de hormona adrenocorticotrófica

• Hacer una evaluación neurooftalmológica a la cabecera del paciente.

• Consultar inmediatamente al equipo de endocrinología local o al neurocirujano.

• Hacer una resonancia magnética hipofisaria, la cual deberá ser revisada por un neurorradiólogo y el equipo multidisciplinario de hipófisis.

Indicaciones para la derivación al departamento de Endocrinología

• Manifestaciones de hipopituitarismo - por ej., hipogonadismo (esterilidad, oligomenorrea o amenorrea, disminución de la libido, disfunción eréctil)

• Cefalea crónica

• Defectos del campo visual

• Hiperprolactinemia

• Incidentaloma hipofisario

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti