Actualización en carcinoma renal

Autor/a: Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, et al. J Urology 2005; 173; 1853–1862/ Renal cell carcinoma 2005: New frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy

El carcinoma de células renales (CCR) representa el 3% de todos los tumores malignos y es el más letal de los cánceres de las vías urinarias. Durante las últimas 2 décadas se llevaron a cabo progresos significativos en el diagnóstico, la clasificación según el estadio y el tratamiento de los pacientes con CCR. Estos progresos produjeron una mejoría de la supervivencia de un grupo selecto de pacientes y un cambio global en la evolución natural de la enfermedad.

Controversias actuales sobre el estadio del CCR

Tamaño del tumor

El sistema de clasificación Tumor-Nódulo-Metástasis (TNM) ha sufrido varias modificaciones. La línea de corte para el estadio T1 que establecía un tumor no mayor de 2,5 cm, se ha extendido a 7 cm. Los estudios demostraron que la supervivencia a los 5 años varía con el tamaño del tumor con tasas del 84%, 50% y 0% en pacientes con tumores <5cm, de 5 a 10 cm y >10 cm, respectivamente.

Además, el trombo tumoral que se extendía por la vena renal o la vena cava superando el diafragma, pasó de estadio T4 a T3c, mientras que el trombo tumoral que no superaba el nivel del diafragma, pasó de T3c, a T3b. (Figuras 1 y 2).

Se ha producido un crecimiento de la cirugía cuya técnica se limita a la resección del tumor con conservación el riñón (CLRT; en inglés: nephron sparing surgery [NSS]). Esto determinó que el punto de corte de T1 sea un tumor de hasta 7 cm. En los últimos 10 años se comprobó la efectividad y seguridad de la CLRT para tumores que no superaban los 4 cm de diámetro. Sobre esta base se subdividió al estadio T1 en T1a (2 a 4 cm) y T1b (4 a 7 cm) (Figuras 1 y 2). Si bien lo ideal es realizar la CLRT en tumores que no superan los 4 cm, nuevos trabajos están demostrando que la CLRT se puede realizar en tumores de 4-7 cm, siempre y cuando la anatomía y los márgenes del tumor lo permitan.

Figura 1. Clasificación actualizada del CCR, con las modificaciones  en T1 y T3.

Invasión del sistema venoso

El CCR invade el sistema venoso en el 4% al 9% de los casos al momento del diagnóstico. La supervivencia es mayor cuando el CCR invade la vena renal que cuando invade la vena cava y en ambos casos, hay una mayor supervivencia cuando el trombo tumoral no superaba el nivel del diafragma, lo que estableció que el estadio T3 fuera dividido en T3b y T3c (Figuras 1 y 2).

Figura 2. Tomografía computada de tres imágenes de CCR en diferentes estadios de la clasificación TNM. Las flechas rojas indican la ubicación del tumor.

Invasión de la glándula suprarrenal

La invasión de la glándula suprarrenal es infrecuente en el CCR y cuando ocurre se la incluye en el estadio T3a que son los tumores renales que se extienden a la grasa perirrenal pero no atraviesan la fascia de Gerota. La supervivencia de los pacientes con este estadio es del 45% a los 5 años. Hasta la fecha no se han hecho estudios comparando el valor pronóstico del estadio T3 con invasión de la glándula suprarrenal versus la invasión de las grandes venas.

Compromiso linfático

El riesgo global de las metástasis en los ganglios linfáticos (GL) por parte de un CCR, es del 20% y la supervivencia a los 5 años oscila entre el 11% y el 35%. El riesgo de metástasis de GL depende del estadio y del tamaño del tumor y de la invasión de las grandes venas. En los pacientes con CCR localizado, el riesgo de metástasis en los GL es inferior al 10%.

Los pacientes con metástasis en GL tienen una mala respuesta a la inmunoterapia, pero cuando se efectúa una linfadenectomía adecuada la respuesta es sensiblemente mejor.
Tipo histológico como factor pronóstico.

Los tipos histológicos de CCR son: a) carcinoma de células claras que representa el 80% de los CCR y tiene menor supervivencia que los otros, b) carcinoma papilar cuya frecuencia es del 15% y del cual hay dos subtipos, el 1 y el 2, siendo este último más maligno que el primero, y c) carcinoma de células cromófobas que representa el 5% y es el menos maligno.

Independientemente del tipo histológico, la presencia de necrosis en el CCR triplica la mortalidad.

Valor de los marcadores moleculares

Un gran Interés ha suscitado la anhidrasa carbónica IX (CA-IX) que pertenece a la familia de las anhidrasas carbónicas encargadas de regular el pH intra y extracelular en las células tumorales durante períodos de hipoxia. El grado de tinción de muestras del tumor, mediante técnica de inmunoensayo empleando un anticuerpo de CA-IX, ha mostrado que una tinción pobre es un factor predictivo de escasa supervivencia. Se determinó que el 85% de tinción de CA-IX es el punto de corte por debajo del cual el pronóstico es peor y la respuesta al tratamiento es menor que por arriba de ese valor, especialmente en pacientes con CCR metastásico. También se observó que la respuesta completa a la inmunoterapia con IL-2 se lograba en paciente con un punto de corte > 85%.

Tratamientos basados sobre blancos moleculares

Se han desarrollado nuevos tratamientos para mejorar la eficacia terapéutica en pacientes que no toleran o son resistentes a la inmunoterapia. Actualmente hay estudios clínicos con vacunas basadas sobre células dendríticas que son las células más potentes para la presentación de antígenos y son esenciales para generar las respuestas de inmunidad mediadas por los linfocitos T. Las células dendríticas, que son células del sistema inmunitario, se pueden aislar de la sangre de los pacientes, se las carga con antígenos tumorales y se las emplea para producir una respuesta antitumoral específica.

Debido a su participación crítica en la biología del CCR, se está empleando a la CA-IX como blanco potencial para la inmunoterapia. Se han descripto epítopes (epítope o determinante antigénico, es la parte de un antígeno a la cual se une un anticuerpo) para CA-IX derivados de los linfocitos CD8+ y CD4+ que pueden inducir linfocitos T específicos para CA-IX. El objetivo es aumentar la inmunogenicidad de CA-IX.

Los mecanismos moleculares de las vías que inducen hipoxia, tienen una participación esencial en la angiogénesis, el transporte de glucosa, el control del pH, la glicólisis, la proliferación epitelial, la migración celular y la apoptosis de los tumores. Estos mecanismos son responsables de la habilidad que tienen las células cancerosas para adaptarse a un ambiente hipóxico y ser resistentes a la radiación y la quimioterapia. Las vías que inducen a la hipoxia tienen numerosos pasos que pueden ser excelentes blancos en el tratamiento del cáncer. La rapamicina es un agente que actúa a través de este mecanismo.

La mayoría de los CCR son del tipo de células claras que se caracterizan por una mutación del gen VHL. El gen VHL es un gen supresor de tumores y un estabilizador del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Dado que el CCR de células claras es un tumor altamente vascularizado, la administración de inhibidores de la angiogénesis como la thalidomida, se está empleando en estudios de fase III.

En conclusión, el terreno del CCR está creciendo rápidamente hacia una verdadera revolución de marcadores moleculares y tratamientos basados sobre blancos moleculares para el CCR que permitirán seleccionar al paciente según el tipo de tratamiento que más le convenga. En los próximos años es probable que mejore significativamente el pronóstico del CCR.

Aspectos destacados

٭ ¿Qué se conocía del tema?

- El CCR sigue siendo un tumor maligno de elevada mortalidad con muy baja supervivencia a los 5 años si al momento del diagnóstico existen metástasis ganglionares o distales.

٭¿Qué aporta el estudio?

- Se han efectuado modificaciones en los estadios del tamaño y grado de invasión del CCR para una mejor aplicación de la conducta terapéutica.

- Está en franco crecimiento la tendencia a efectuar la resección del tumor preservando el riñón. Esta técnica estaría particularmente indicada en el estadio T1a o sea tumor limitado al riñón que no supera los 4 cm de diámetro. Es en parte debido a esta técnica que el estadio T1 se dividió en los subgrupos a y b.

- Han surgido nuevos marcadores de pronóstico tumoral como el CA-IX.

- Están en pleno desarrollo estrategias enfocadas a los blancos moleculares, especialmente las que actúan sobre las vías que permiten la adaptación del CCR a la hipoxia. ٭

¿Cómo se vincula a la práctica?

- Los avances sobre marcadores tumorales y las moléculas blanco, así como las nuevas modificaciones en la clasificación del estadio del CCR conducen hacia un tratamiento individualizado y más efectivo de este tipo de cáncer. 

Cáncer de testículo

 Autor/a: Hanna NH, Einhorn LH Testicular Cancer — Discoveries

Resumen

En la actualidad el 95% de los pacientes con cáncer de testículo se curan. La mayor parte se diagnostican cuando la enfermedad está en etapa I y se curan con orquidectomía y vigilancia activa. Para algunos pacientes con seminoma de bajo volumen en fase II, 30 a 36 Gy of radiación a los ganglios linfáticos paraórticos y los ganglios ilíacos homolaterales sigue siendo el tratamiento estándar.

En otros, el tratamiento de elección es la quimioterapia con bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) durante tres ciclos o etopósido y cisplatino durante cuatro ciclos. Para el tumor de células germinales no seminomatoso en fase I las opciones terapéuticas tras la orquidectomía son la vigilancia activa, la extirpación de los ganglios retroperitoneales con conservación de los nervios y la quimioterapia complementaria con BEP durante uno o dos ciclos.

Los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase II de volumen pequeño tras la orquidectomía se tratan con extirpación de los ganglios retroperitoneales. Cuando el tumor es de volumen mayor o con valores crecientes de marcadores debe recibir quimioterapia. Para pacientes con enfermedad avanzada, el pilar del tratamiento es la quimioterapia.

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Introducción

Cincuenta años atrás el diagnóstico de cáncer testicular metastásico significaba un 90% de posibilidades de muerte dentro del año. Hoy cabe esperar la curación en el 95% de los pacientes con cáncer de testículo y en el 80% de los que tienen metástasis.

En los EEUU la incidencia del cáncer testicular aumentó durante los últimos 20 años. En algunas partes de Europa del norte se duplicó. Factores genéticos y ambientales parecen participar en este aumento de la incidencia. El riesgo de cáncer testicular es de 8 a 10 veces mayor en el hermano de una persona con cáncer testicular y de 4 a 6 veces mayor en el hijo de una persona con cáncer testicular que en el hermano o el hijo de un miembro de una familia no afectada. Trastornos genéticos, entre ellos el síndrome de Down y el síndrome de disgenesia testicular, también se asocian con mayor riesgo de cáncer testicular.

La criptorquidia, presente en el 2 - 5% de los varones de término, es el factor de riesgo más conocido de cáncer testicular. El momento de la orquidopexia influye sobre el riesgo de cáncer de testículo a futuro.

En un estudio con 16983 hombres con criptorquidia, el riesgo relativo de cáncer testicular fue de 2,2 entre los que habían sido sometidos a orquidopexia antes de los 13 años y de 5,4 entre los sometidos a esta operación después de esa edad, lo que sugiere que los cambios hormonales de la pubertad son un factor de riesgo de cáncer testicular. Sin embargo, el 90% de las personas con cáncer testicular no tienen antecedentes de criptorquidia.

Investigaciones recientes explican la transformación maligna de los gonocitos normales en tumores de células germinales. Éstos parecen ser producto de un episodio tumorigénico intraútero que conduce a una lesión precursora clasificada como neoplasia intratubular de células germinales. Aproximadamente el 90% de los tumores de células germinales se asocian con neoplasia intratubular de células germinales, que conlleva un 50% de riesgo de cáncer de testículo dentro de los 5 años.

Los seminomas consisten en células germinales transformadas que se parecen a los gonocitos pero su diferenciación está bloqueada. Las células del carcinoma embrionario se parecen a las células madre indiferenciadas; los coriocarcinomas y los tumores del saco vitelino tienen diferenciación extraembrionaria, los teratomas tienen diferenciación somática.

Se identificaron varios locus genéticos que confieren predisposición al cáncer testicular. La variante con el mayor tamaño de efecto se detectó en 12q21, ubicación de los genes que codifican las proteínas que participan en las señales KITLG–KIT. El desarrollo de neoplasia intratubular de células germinales puede tener que ver con KITLG–KIT activado de manera aberrante intraútero, que induce que las células germinales embrionarias se detengan en la etapa de gonocitos; ulteriormente, la sobrexpresión de ciertos factores de transcripción embrionarios conduce a la supresión de la apoptosis, el aumento de la proliferación y la acumulación de mutaciones en los gonocitos.

Distintas expresiones de los genes a través de la regulación epigenética, incluida la metilación del ADN, pueden producir la formación de los diferentes subtipos histológicos.

En la mayoría de los pacientes el cáncer de testículo se diagnostica cuando la enfermedad está en etapa I y consultan por una masa testicular.

La ecografía del escroto con una masa hipoecoica es diagnóstica de cáncer testicular. En estos pacientes nunca se debe efectuar biopsia testicular, ya que puede contaminar el escroto o alterar el drenaje linfático del tumor. La orquidectomía inguinal radical es diagnóstica y terapéutica.

La determinación exacta de la fase es esencial; para ello se emplean la tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis y la medición de los valores de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (β-hCG) y de la alfafetoproteína (AFP), como también del lactato deshidrogenasa.

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Seminoma en fase I

El seminoma en fase I se limita al testículo sin evidencia de diseminación y con valores plasmáticos normales de AFP y β-hCG tras la orquidectomía. La mayoría de los pacientes con seminoma en fase I se curan con la orquidectomía y la vigilancia activa, aunque algunos reciben radioterapia, que consiste en 20 Gy a los nódulos linfáticos retroperitoneales homolaterales o tratamiento complementario con carboplatino.

Se producen más recidivas con la vigilancia que con la radioterapia o la quimioterapia (20% vs. 4%), pero la supervivencia a largo plazo es de casi el 100%, cualquiera sea la opción terapéutica inicial. Un estudio reciente señaló la afectación de la rete testis o un tumor primario mayor de 4 cm de diámetro como factor de riesgo de recidiva.

En un estudio con 1822 pacientes con seminoma en fase I que recibieron seguimiento activo durante una mediana de 15,4 años, la incidencia de recidiva fue del 19,5% a una mediana de 13,7 meses. La tasa de supervivencia a 10 años específica para el cáncer fue del 99,6%.

Según las recomendaciones de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la vigilancia activa consiste en el examen físico, la medición de los marcadores tumorales (AFP y β-hCG), y la TC abdominal y pélvica cada3 - 4 meses durante los primeros 2 años, cada 6 - 12 meses en el tercer y cuarto año y después anualmente.

Seminoma en fase II

Para algunos pacientes con seminoma de volumen pequeño en fase II (enfermedad limitada a los ganglios retroperitoneales, siendo éstos ≤ 3 cm de diámetro), 30 a 36 Gy of radiación a los ganglios linfáticos paraórticos y los ilíacos homolaterales sigue siendo el tratamiento estándar.

En otros pacientes, el tratamiento que se prefiere es la quimioterapia con bleomicina, etopósido y cisplatino (también llamada BEP) durante tres ciclos o etopósido y cisplatino durante cuatro ciclos. La quimioterapia es preferible para pacientes con tumor más grande, ya que la tasa de recidivas es mayor con radioterapia sola. Se logra la cura en el 98% de los pacientes.

Las masas residuales detectadas en la evaluación radiográfica, que habitualmente indican desmoplasia, se suelen ver tras la quimioterapia. La extirpación quirúrgica puede ser difícil y la incidencia de seminoma residual es baja; por lo tanto, las masas residuales con diámetro < 3 cm habitualmente no se extirpan y se las controla con observación. Las masas > 3 cm tienen mayor riesgo de contener un seminoma y a veces se efectúa una TC con emisión de positrones a las 6 semanas de finalizar el tratamiento para ayudar a decidir si se extirpa o se observa.

Tumor de células germinales no seminomatosas en fase I

La mayoría de los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso (todo tipo histológico de células germinales excepto un seminoma) llegan a la consulta con enfermedad en fase I. (enfermedad limitada al testículo sin evidencia de diseminación y valores plasmáticos normales de AFP y β-hCG tras la orquidectomía).

Las opciones terapéuticas tras la orquidectomía son la vigilancia activa, la extirpación de los ganglios retroperitoneales con conservación de los nervios y la quimioterapia complementaria con BEP durante uno o dos ciclos; cada una de estas opciones se asocia con tasas de curación a largo plazo del 99%.

Los pacientes se clasifican como de alto riesgo (recidiva en el 50% con vigilancia) o de bajo riesgo (recidiva en el 15% con vigilancia) según que haya o no invasión linfovascular. Kollmannsberger et al. informaron recientemente tasas de cura a largo plazo del 99%, independientemente de la clasificación inicial de riesgo, entre 1034 pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase I que fueron controlados con vigilancia activa.

Las recomendaciones de la NCCN aconsejan visitas cada 1 - 2 meses en el primer año, cada 2 meses en el segundo año, cada 3 meses en el tercer año, cada 4 meses en el cuarto año, cada 6 meses en el quinto año y de allí en más anualmente. En cada visita se recomienda efectuar examen físico, radiografía de tórax y medición de los niveles de marcadores tumorales. Se recomienda TC abdominal cada 3 - 4 meses en el año 1, cada 4 - 6 meses en el año 2, cada 6 - 12 meses en los años 3 y 4, una vez en el año 5 y cada 1 - 2 años ulteriormente.

En un estudio con 745 pacientes se recomendó tratamiento complementario con BEP si había invasión linfovascular y tratamiento complementario con BEP o vigilancia activa, si no había invasión linfovascular.

Los autores del presente trabajo piensan que administrar BEP durante un ciclo en pacientes con invasión linfovascular puede disminuir las posibilidades de que estos pacientes necesiten BEP durante tres ciclos. Otra opción es la extirpación de los ganglios retroperitoneales, que reduce la probabilidad de que se necesite quimioterapia y elimina la necesidad de TC abdominal tras la extirpación ganglionar si no se detecta enfermedad.

Tumor de células germinales no seminomatosas en fase II

Los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase II de tamaño pequeño (enfermedad limitada a los ganglios retroperitoneales, con ganglios < 3 de diámetro) y valores normales de β-hCG y AFP tras la orquidectomía se tratan generalmente con extirpación de los ganglios retroperitoneales. Los pacientes con enfermedad en fase II de tamaño mayor o con valores crecientes de marcadores deben recibir quimioterapia (tres ciclos de BEP o cuatro ciclos de etopósido y cisplatino). La curación se logra en el 95 - 99% de los pacientes.

La extirpación de los ganglios retroperitoneales es el tratamiento estándar tras la quimioterapia en pacientes con enfermedad en fase II o III con respuesta serológica completa, pero que tienen adenomegalia retroperitoneal persistente. Los autores no recomiendan la extirpación de los ganglios retroperitoneales si éstos se normalizaron en la TC. Se informó una tasa de supervivencia específica para el cáncer a 15 años del 97% con este enfoque. La extirpación de los ganglios retroperitoneales tras la quimioterapia se puede evitar en aproximadamente el 95% de los casos si se controla con vigilancia activa a los pacientes con respuesta completa en las pruebas serológicas y radiográficas

Cáncer testicular en fase III

Para pacientes con enfermedad metastásica de bajo riesgo, el tratamiento habitual es tres ciclos de BEP o cuatro de etopósido y cisplatino. La comparación directa de la eficacia de estos dos tratamientos en pacientes con enfermedad de bajo riesgo favoreció al BEP durante tres ciclos, aunque la diferencia no fue significativa. El tratamiento de las anomalías radiográficas residuales tras la quimioterapia exige cirujanos especializados y se debe derivar a los pacientes a centros de excelencia en el tratamiento del cáncer testicular.

El sistema de estratificación del riesgo introducido por el Germ Cell Cancer Collaborative Group en 1997 tiene en cuenta el lugar del tumor primario (testículo o mediastino), los sitios con metástasis y los valores de los marcadores tumorales para estimar los niveles de riesgo. Se definieron así tres grupos: bajo riesgo (tasa de curación > 90%), riesgo intermedio (curación del 75%) y alto riesgo (curación del 50%). Los pacientes con enfermedad de bajo riesgo reciben tres ciclos de BEP o cuatro de etopósido y cisplatino.

Los pacientes de riesgo intermedio o alto reciben tratamiento con tres fármacos (BEP o etopósido más ifosfamida más cisplatino [VIP]) durante cuatro ciclos. Recientemente se estudió el tratamiento con paclitaxel más ifosfamida más cisplatino (TIP) en pacientes de alto riesgo, que produjo respuesta completa en el 74% y una tasa de supervivencia a 3 años del 97%.

Recidiva

El tratamiento más eficaz para pacientes con tumores de células germinativas recidivantes sigue siendo muy discutido. Los pacientes que sufren recidiva tras la quimioterapia inicial se pueden curar con tratamientos de segunda y hasta de tercera línea y es preferible derivarlos a centros de excelencia en cáncer de testículo. Los tratamientos más frecuentes son VIP, vinblastina más ifosfamida más cisplatino, y TIP.

En 1996, investigadores de la Universidad de Indiana, EEUU, reemplazaron el trasplante de médula ósea por el trasplante de células madre de sangre periférica para tratar los tumores de células germinales recidivantes. Entre los primeros 184 pacientes tratados con quimioterapia en altas dosis y trasplante de células madre para tumores de células germinales que habían recidivado tras la quimioterapia de primera línea con cisplatino, se logró la curación en el 70% de los pacientes que recibieron tratamiento de segunda línea y en el 45% de los que recibieron tratamiento de tercera línea.

En casi todos estos pacientes se observó disminución en los valores de los marcadores tumorales tras su segundo ciclo de quimioterapia en dosis altas y el 28% de este subgrupo siguió sano. Las dosis acumuladas de etopósido se asociaron con mayor riesgo de leucemia y en esta serie de la Universidad de Indiana tres de los 184 pacientes sufrieron leucemia.

El desafío actual es determinar qué pacientes deben recibir quimioterapia de rescate estándar y qué pacientes deben recibir quimioterapia en dosis altas y trasplante de células madre de sangre periférica. Los pacientes con enfermedad recidivante se clasificaron en categorías de riesgo.

En un estudio con 1500 pacientes, la quimioterapia en altas dosis pareció ser más eficaz en la mayoría de los grupos de riesgo, incluido el grupo con el peor pronóstico, en el que se curaron el 27% de los pacientes que recibieron quimioterapia en altas dosis y sólo el 3% de los que recibieron tratamiento de rescate con dosis estándar. Otros estudios mostraron que los pacientes de alto riesgo, incluso los que padecen tumores mediastinales primarios no seminomatosos de células germinales, se pueden curar con quimioterapia en altas dosis. Este resultado raras veces se ve con el tratamiento con dosis estándar.

Supervivencia

Puesto que la mayoría de los pacientes sobrevivirá tras el diagnóstico de cáncer testicular, los médicos deben tratar de reducir los riesgos a largo plazo del tratamiento y limitar la morbilidad innecesaria y la mortalidad temprana. van Walraven et al. exploraro las cuestión de tumores secundarios relacionados con los estudios por imágenes en más de 2500 supervivientes de cáncer testicular e informaron que no existe aumento del riesgo de tumores malignos secundarios. El seguimiento fue sólo de una mediana de 11 años y quizás no haya sido suficiente.

La radiación terapéutica es un factor de riesgo reconocido para tumores malignos secundarios. Estudios involucran también a la quimioterapia en el riesgo de tumores malignos de riñón, tiroides, tejidos blandos, vejiga, estómago y páncreas, así como en el riesgo de linfoma y leucemia.

Los pacientes que sobreviven al cáncer testicular tienen también riesgo de recidiva tardía de la enfermedad (> 2 años después de la remisión), así como de síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, esterilidad; efectos tóxicos neurológicos, renales y pulmonares, fenómeno de Raynaud, trastornos psicosociales e hipogonadismo, que puede predisponer a disfunción sexual, cansancio, depresión y osteoporosis. La eyaculación retrógrada puede aparecer después de la operación en pacientes sometidos a la extirpación de los ganglios retroperitoneales.

Conclusiones

Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer de testículo se curan, miles de hombres en todo el mundo aún mueren cada año por esta causa. La quimioterapia citotóxica sigue siendo el pilar terapéutico para la enfermedad avanzada.

Investigadores de todo el mundo continúan cooperando en estudios clínicos, comparten descubrimientos y debaten interrogantes no resueltos. Es debido a este espíritu de cooperación que se han hecho notables progresos en este tema.

Cáncer de cuello y uso de anticonceptivos orales

 Autor/a: Dres. Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, Appleby P Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1159-67.

Desarrollo

El cáncer de cuello uterino es la segunda causa de cáncer en mujeres en países subdesarrollados. La infección persistente de las células epiteliales con algunos tipos de papiloma virus humano (HPV) de alto riesgo es la causa principal del desarrollo del cáncer cervical. Estos tipos de HPV son de transmisión sexual y una alta proporción de mujeres sexualmente activas se infectan por uno de estos virus en algún momento de sus vidas. Si estas mujeres van a desarrollar o no un cáncer cervical va a depender de varios factores, incluyendo el uso de los anticonceptivos hormonales. Algunos trabajos recientes sugieren que hay un riesgo aumentado de desarrollar un cáncer cervical en las mujeres con ADN positivo para HPV en los casos de haber utilizado anticonceptivos hormonales por más de cinco años. Se presenta una revisión de los datos publicados al respecto hasta la fecha a cargo de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Material y métodos

Los estudios epidemiológicos fueron identificados a través de una búsqueda en el Medline desde enero de 1966 hasta julio del 2002 y por referencias citadas en los trabajos encontrados. La búsqueda se limitó a estudios en humanos donde se establecía el tiempo de uso de los anticonceptivos hormonales. Luego se los agrupó de acuerdo al tiempo de uso de los anticonceptivos hormonales: aquellas que nunca utilizaron; las de corta duración (< 5 años de uso), de duración media (generalmente 5-9 años de uso) y de larga duración (= 10 años de uso).

Resultados

Se analizaron un total de 28 trabajos (cuatro de cohorte y 24 casos-control) que incluyeron un total de 12.531 mujeres con carcinoma cervical in situ o invasor. La mitad de los trabajos se realizaron en países en vías de desarrollo. Entre los controles, el 19-92% nunca habían utilizado anticonceptivos hormonales en los países en vías de desarrollo y el 25-65% en los países desarrollados y utilizaron anticonceptivos hormonales por más de 5 años entre el 18% y el 62% en los países en vías de desarrollo y entre el 8% al 20% en países desarrollados.

Se realizaron dos trabajos en mujeres con HPV únicamente. Algunos trabajos fueron de pacientes con carcinoma cervical in situ e invasor y otros fueron de pacientes con uno de estos tumores. Cuando se combinaron los trabajos, el riesgo relativo de cáncer cervical fue mayor, a mayor tiempo de utilización de los anticonceptivos hormonales. El riesgo relativo para cáncer cervical asociado con la duración de los anticonceptivos hormonales por menos de cinco años, de 5-9 años y por 10 años o más fue de: 1,1 (IC 95% 1,1-1,2), 1,6 (1,4-1,7) y 2,2 (1,9-2,4) respectivamente. En cada categoría de duración de los anticonceptivos hormonales el riesgo relativo fue mayor en los trabajos de cohorte que en los casos y controles (test para heterogeneidad, p<0-01 en cada categoría).

Se encontraron veinte trabajos que presentaron los datos sobre el riesgo de desarrollar un cáncer cervical en relación al tiempo desde el cese de la utilización de los anticonceptivos hormonales. El riesgo relativo disminuyó a mayor tiempo desde la última vez de uso. Sin embargo, las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales por un largo período tienden a ser usuarias actuales o recientes. Once de estos trabajos que incluyen 6606 casos (53% del total) presentaron datos sobre el tiempo desde la última vez del consumo de acuerdo a la duración. El riesgo relativo para cáncer cervical asociado con el uso hace más de 8 años fue menor que para aquellas que interrumpieron hace menos de ocho años. En mujeres que utilizaron los anticonceptivos hormonales por más de 5 años, el riesgo relativo fue de 2.1 (1.8-2.4) para las usuarias actuales o para aquellas que suspendieron hace menos de 8 años y de 1,4 (1,1-1,9) para aquellas que suspendieron hace más de 8 años.
Tres trabajos casos-control presentaron los resultados con el uso de anticonceptivos inyectables pero ningún trabajo presentó resultados de la duración del tratamiento con el uso de progestágenos solos por vía oral. La utilización de anticonceptivos inyectables por más de 5 años se asoció con un ligero aumento en el riesgo de desarrollar un cáncer cervical (riesgo relativo 1.2; 1-1,6).

Asociación con el HPV

Los 12 trabajos que incluyeron 3000 casos (24% del total) con HPV tuvieron un riesgo relativo para las usuarias de anticonceptivos hormonales de corta, mediana y larga duración de 0,9 (0,7-1,2), 1,3 (1-1.9) y 2-5 (1.6-3.9) respectivamente. Once de los trabajos utilizaron PCR muy sensible para detectar ADN de HPV cervical. Un estudio utilizó serología para HPV que tiene menos sensibilidad que el PCR.

A pesar de que algunos estudios reportaron los resultados restringido a mujeres sin HPV, estos resultados son difíciles de interpretar porque, si el HPV es la causa más importante de cáncer cervical, las mujeres con cáncer cervical sin HPV pueden haber sido falsos negativos. De la misma manera, los resultados de estudios ajustados para HPV son difíciles de interpretar.

El riesgo relativo de desarrollar un cáncer cervical aumenta a mayor duración en el uso de anticonceptivos orales. Una posible excepción serían las mujeres sin HPV en las que el efecto pareciera ser menor.

Posibles factores de sesgo: Se ajustaron los resultados teniendo en cuenta los factores confundidores como el número de parejas sexuales, el screening cervical previo, el cigarrillo y la utilización de un método anticonceptivo de barrera y se combinaron los trabajos publicados que se ajustaron para cada uno de estos factores. Los resultados son muy similares a los obtenidos al utilizar otro enfoque.

Menos de la mitad de los trabajos agruparon a las pacientes de acuerdo a la presencia de carcinoma cervical invasor, carcinoma cervical in-situ, carcinoma cervical escamoso, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso. Para cada tipo de cáncer cervical el riesgo relativo de desarrollar un cáncer cervical aumentó a mayor duración en el uso de anticonceptivos orales. Los resultados fueron similares en los trabajos que se realizaron en países en vías de desarrollo y aquellos realizados en países desarrollados.

Los resultados totales muestran que el riesgo relativo de desarrollar un cáncer cervical aumenta a medida que aumenta el tiempo de utilización de los anticonceptivos orales. Los datos incluyen varios trabajos por lo que lo ideal sería analizar cada trabajo por separado.

Discusión

Los resultados de esta revisión muestran claramente que el riesgo relativo de desarrollar un cáncer cervical aumenta a medida que aumenta el tiempo de utilización de los anticonceptivos orales. Esta tendencia se mantiene en todas las maneras en que se analizaron los datos. Cuando se combinaron los datos de todos los trabajos, los resultados fueron similares para todas las mujeres, para las mujeres HPV positivas, para los trabajos que ajustaron por la presencia o ausencia de HPV, por el número de parejas sexuales, por antecedentes de screening cervical previo, por el cigarrillo y por el uso de un método anticonceptivo de barrera y para carcinoma in-situ, invasor, escamoso y adenocarcinoma. El tipo de diseño, el método de análisis y el diagnóstico del HPV difirió en los distintos trabajos por lo que hay que ser cautos a la hora de compararlos. La mayor variación se encontró entre los trabajos de cohorte y caso-control. A pesar de no contar con muchos trabajos sobre anticonceptivos inyectables, éstos sugieren un leve aumento en el riesgo de desarrollar un cáncer cervical asociado a su uso por más de cinco años.

Dado que la persistencia de la infección cervical por HPV es la causa más importante para el desarrollo del cáncer cervical, se plantea el interrogante de si la infección por HPV representa un sesgo. Una forma de eliminar este sesgo es acotar el análisis a las mujeres con HPV pero al hacerlo los resultados son similares a los obtenidos sin esta restricción. Los resultados relacionados al uso de anticonceptivos orales también son similares en estudios que se ajustaron de acuerdo a la presencia o ausencia de infección por HPV. Sin embargo, en las mujeres sin HPV el aumento en el riesgo de desarrollar un cáncer cervical a medida que aumenta el tiempo de utilización de anticonceptivos orales fue menos marcado que en las mujeres con HPV.

En todos los trabajos se realizó el test para HPV una única vez. Dado que la mayoría de las infecciones por HPV en las mujeres que no desarrollan un cáncer cervical son transitorias, los controles que fueron positivos para el ADN de HPV probablemente eran transitorios y los casos probablemente eran infecciones persistentes de HPV. Por lo tanto, un único test para HPV podría ser un sesgo. Tampoco sabemos si el HPV pudo estar presente pero indetectable o si los anticonceptivos hormonales afectan la detección del HPV.

El screening cervical es un importante factor de confusión en los estudios sobre cáncer cervical y anticonceptivos hormonales. Las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales suelen hacerse un examen ginecológico más seguido lo que permite detectar lesiones en estadios más precoces. Sin embargo, éste no fue un factor de confusión en estos trabajos. El riesgo de desarrollar un cáncer cervical al ajustarlo de acuerdo al screening previo fue similar al riesgo de todos los estudios. En los trabajos realizados en países subdesarrollados donde las mujeres no tenían screening previo, los resultados no difirieron con los resultados de los trabajos de países desarrollados. De la misma manera, no hubo evidencias de sesgos en lo que respecta al número de parejas sexuales, el antecedente del cigarrillo o el uso de un método anticonceptivo de barrera. Sin embargo, ninguno de los trabajos realizó el ajuste para todos los factores en forma simultánea.
No queda del todo claro si el riesgo de desarrollar un cáncer cervical persiste una vez suspendido el uso de anticonceptivos hormonales. Todavía quedan muchos aspectos por dilucidar en cuanto al riesgo del cáncer cervical y el uso de anticonceptivos hormonales.

Este trabajo recibió financiación del departamento de Salud Reproductiva e Investigación de la Organización Mundial de la Salud en Ginebra y de la Agencia Internacional par la Investigación del Cáncer y la Investigación del Cáncer en Inglaterra.

Linfadenectomía pélvica sistemática en el cáncer de endometrio

 No presenta evidencias claras de beneficio alguno y por el contrario aumenta la tasa de linfoedema.

Autor/a: Dres. Kitchener H, Blake P, Sandercock J, et al. The Lancet 2009;373:125-136

Introducción

El cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más frecuente en el mundo occidental y más del 90% de los casos ocurren en mujeres mayores de 50 años de edad, con un promedio de edad de 63 años. Globalmente, el 75% de las mujeres sobreviven a los 5 años y esta alta tasa de supervivencia se debería al diagnóstico precoz por hemorragia posmenopáusica.

La cirugía estándar consiste en histerectomía y salpingooforectomía bilateral (SOB).

Los tumores de endometrio se gradúan en 1, 2 y 3 según que sean muy, moderadamente y pobremente diferenciados, respectivamente. La infiltración del cáncer de endometrio se realiza hacia el miometrio y se extiende al cuello, haciendo metástasis en los ganglios de la pelvis y menos frecuentemente en los para-aórticos. Dentro del estadio I, entre el 3 y el 5% de las mujeres con tumores bien diferenciados e invasión superficial del miometrio tendrán invasión de los nódulos linfáticos.

En Europa, el enfoque tradicional en las mujeres con estadio I de la enfermedad, consiste en cirugía con radioterapia complementaria en las mujeres cuyas características patológicas sugieren un aumento del riesgo de metástasis ganglionares. El tipo de tumor, el grado y la profundidad de la invasión del miometrio son factores pronósticos claves para recidiva. Un extenso metanálisis y un estudio aleatorio mostraron que la radioterapia complementaria no modifica en forma sustancial la supervivencia.

Desde 1988, la International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) recomienda realizar en forma sistemática la linfadenectomía pélvica y para-aórtica, pero no existen evidencias sólidas sobre el beneficio de la linfadenectomía en términos de supervivencia.

El estudio ASTEC (A Study in the Treatment of Endometrial Cancer) se designó para determinar el beneficio terapéutico de la linfadenectomía en el cáncer de endometrio, independientemente del efecto de la radioterapia complementaria.

Métodos

Se efectuó un estudio aleatorio controlado entre julio de 1998 y marzo de 2005 en 85 centros de 4 países (Reino Unido, Sud África, Polonia y Nueva Zelanda). Participaron mujeres con carcinoma de endometrio demostrado histológicamente que en el preoperatorio se consideró que estaba confinado al cuerpo del útero y que podían ser sometidas a linfadenectomía sistemática y radioterapia.

Las mujeres fueron divididas en forma aleatoria para cirugía estándar o cirugía estándar más linfadenectomía. Las mujeres de la rama cirugía estándar recibieron histerectomía y SOB, lavados peritoneales y palpación de los ganglios para-aórticos. Se tomaron muestras de los ganglios considerados sospechosos.

Las mujeres de la rama cirugía estándar más linfadenectomía recibieron cirugía estándar más disección sistemática de los ganglios ilíacos y obturadores. Si por motivos técnicos los ganglios no se podían disecar, se tomaron muestras de los mismos. Se contempló tanto la cirugía abierta como la laparoscópica.

Las mujeres se clasificaron en 3 categorías: bajo riesgo, estado precoz de la enfermedad (FIGO IA o IB y grado bajo de patología [G1, G2]), riesgo intermedio, alto riesgo (FIGO IA o IB con alto grado de patología [G3]) y enfermedad avanzada (extendida más allá del cuerpo uterino, FIGO estadio IIB, IIIA, IIIB y IV). Se efectuaron divisiones aleatorias secundarias según que las mujeres hayan recibido o no radioterapia.

Las pacientes recibieron controles periódicos durante todo el seguimiento cuyo promedio fue de 37 meses.

El criterio de valoración principal fue la supervivencia global, los criterios de valoración secundaria fueron la supervivencia libre de recidivas, los efectos adversos del tratamiento y la supervivencia relacionada específicamente con la enfermedad (momento desde el inicio hasta la muerte por cáncer de endometrio o por el tratamiento).
 
Las muertes que ocurrieron dentro de los 30 días se clasificaron como muertes relacionadas con el tratamiento, independientemente de la causa.

Resultados

Participaron 1408 mujeres, 704 en la rama de cirugía estándar y 704 en la rama cirugía estándar más linfadenectomía. Las características basales de ambos grupos fueron similares. En el grupo cirugía estándar más linfadenectomía el pronóstico fue levemente peor de acuerdo a la histología. En ambas ramas, casi todas las mujeres recibieron histerectomía total más SOB. En la rama linfadenectomía al 8% de las mujeres no se les extirparon los ganglios por razones técnicas. En la rama cirugía estándar más linfadenectomía, al 12% de las mujeres se le extirparon entre1 y 4 ganglios y a 65% de las mujeres se les extirparon 10 o más ganglios. En la rama cirugía estándar, por decisión del cirujano durante el procedimiento se le extirparon ganglios al 5% de las mujeres. En las 3 categorías de riesgo se extirparon cantidades similares de ganglios, pero la presencia de metástasis en la categoría de riesgo bajo fue del 4%, en la categoría de riesgo intermedio fue del 9% y en la categoría de riesgo alto fue del 24%.

El tratamiento posoperatorio fue similar en ambos grupos. En ambas ramas, la misma proporción de mujeres recibieron radioterapia postoperatoria. Otras observaciones entre ambas ramas fueron:

• El promedio del tiempo quirúrgico fue de 60 minutos en la rama cirugía estándar y de 90 minutos en la rama cirugía estándar más linfadenectomía.
• La necesidad de unidades de sangre transfundidas y de complicaciones posoperatorias fue discretamente superior en el grupo cirugía estándar más linfadenectomía comparado con el grupo cirugía estándar.
• Al término del seguimiento 191 (14%) de las mujeres fallecieron. Un tercio de las muertes no se relacionaron con el tratamiento ni con la enfermedad.
• No hubo diferencias en las curvas de supervivencia entre ambas ramas.
• Un análisis de las muertes relacionadas con el tratamiento o con la enfermedad mostró un coeficiente de riesgo (HR) favorable al tratamiento de cirugía estándar.
• 173 (12%) mujeres tuvieron recidivas del cáncer (75 rama cirugía estándar, 98 rama cirugía estándar más linfadenectomía),
• Las curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de recidivas mostró un beneficio significativo para el grupo cirugía estándar.

Discusión

Este estudio aleatorio no mostró que la cirugía estándar más linfadenectomía sistemática en el tratamiento del cáncer de endometrio sea superior a la cirugía estándar en términos de supervivencia global y de supervivencia libre de recidivas. Este estudio es uno de los más grandes publicados sobre cáncer ginecológico. Un estudio previo de menor envergadura ya había demostrado que la cirugía estándar más linfadenectomía no produjo beneficio en la supervivencia del cáncer de endometrio.

Este estudio además, equilibró en forma pareja el número de pacientes que recibieron radioterapia posoperatoria, aunque fue levemente superior en la rama cirugía estándar más linfadenectomía debido a que esta técnica pudo disponer del examen histológico de los ganglios.

La morbilidad fue globalmente baja, pero la incidencia de linfoedema fue sustancialmente superior en la rama cirugía estándar más linfadenectomía comparada con la rama de cirugía estándar.

El estudio ASTEC tiene implicaciones importantes siendo la más notoria que la cirugía estándar más linfadenectomía sistemática no presenta evidencias claras de beneficio alguno sobre la cirugía estándar sola y por el contrario aumenta la tasa de linfoedema. Por lo tanto no se justifica esta técnica en el tratamiento del cáncer de endometrio, al menos en el estadio 1.

♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Cáncer de ovario

 Autor/a: Sudha Sundar, Richard D Neal, Sean Kehoe Diagnosis of ovarian cancer. BMJ 2015;351:h4443

Introducción

El cáncer de ovario es el séptimo cáncer más común en las mujeres de todo el mundo, con 239.000 casos nuevos diagnosticados en 2012. Al igual que muchos otros tipos de cáncer, la incidencia y la mortalidad tienen una gran variación geográfica. La incidencia es mayor en las regiones del mundo económicamente desarrolladlas.

La incidencia mundial es mayor en las mujeres de 50 a 70 años; el 75% de los casos diagnosticados ocurre en mujeres >55 años. En el 80% de las mujeres, la enfermedad ya está avanzada en el momento de la presentación, con una baja tasa de supervivencia a los 5 años, que en el Reino Unido es del 46%, lo que en este caso ha sido atribuido, al menos en parte, al retardo diagnóstico.

¿Cuáles son los tipos de cáncer de ovario y por qué tiene importancia diferenciarlos?

El cáncer de ovario comprende un conjunto de cánceres de tipos histológicos diversos. La mayoría es de origen epitelial, el 70-80% de los casos son carcinomas serosos de alto grado mientras que los tipos más raros son el cáncer de células claras (3%), el cáncer endometrioide (<5%) y el cáncer mucinoso (<3%). Los tipos histológicos de cánceres no epiteliales son los tumores de células germinales, más raros, y los tumores del estroma.

Las diferencias histológicas están relacionadas con las diferentes características moleculares y el comportamiento clínico. Actualmente, según los patrones clínicos o moleculares e histológicos, el cáncer de ovario puede dividirse en 2 tipos: cánceres de tipo 1─de células claras, mucinoso, endometrioide y, y seroso de bajo grado histología─y, cánceres de tipo 2─ serosos de alto grado.

Los cánceres de tipo 1 pueden ser más difíciles de tratar, ya que son menos sensibles a la quimioterapia.

Los cánceres de tipo 1 tienden a tener un crecimiento lento, indolente y tienen más probabilidades de ser detectados antes por la ecografía, mientras que los cánceres de tipo 2 suelen ser de crecimiento rápido y de pronta propagación. Paradójicamente, los cánceres de tipo 1 pueden ser más difíciles de tratar, ya que son menos sensibles a la quimioterapia.

En los últimos años se ha comprobado que el cáncer anteriormente denominado "de ovario", en realidad se trata de un cáncer del extremo distal de la trompa de Falopio, que aparentemente es el principal sitio de origen de muchos cánceres serosos de alto grado, lo que tiene implicancias en las estrategias de detección y prevención.

 

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¿Qué factores de riesgo están asociados al cáncer de ovario?

Factores de riesgo epidemiológicos

Los estudios epidemiológicos muestran que el número de ciclos ovulatorios que una mujer tiene en toda su vida es proporcional a su riesgo de desarrollar cáncer de ovario, ya que un número reducido de ciclos ovulatorios, como el embarazo o el uso de anticonceptivos orales, tiene un efecto protector. Por el contrario, la nuliparidad, el antecedente de cáncer de mama y una historia familiar de cáncer de mama y de ovario son reconocidos factores de riesgo. Los informes recientes muestran un pequeño aumento del riesgo relacionado con la terapia de reemplazo hormonal. El cáncer de ovario también es mucho más común en la posmenopausia.

Un número reducido de ciclos ovulatorios, como el embarazo o el uso de anticonceptivos orales, tiene un efecto protector.

Factores de riesgo genéticos

Los estudios de grandes cohortes muestran que aproximadamente el 20% de las mujeres porta una mutación genética heredada que les confiere un gran riesgo de desarrollar cáncer de ovario. Hacia los 70 años, el riesgo de por vida de cáncer de ovario y cáncer de mama en las mujeres con una mutación BRCA1 es 63% y 85%, respectivamente, y en las mujeres con una mutación BRCA2 es 27% y 84%, respectivamente. Tanto las mujeres con una pesada carga familiar de cáncer de mama y de ovario, o que tienen una historia conocida de una mutación BRCA deben ser consideradas con mayor riesgo de cáncer de ovario.

La comunidad judía, en especial la población Ashkenazi, tiene una alta tasa de mutaciones BRCA y debe ser considerada en mayor riesgo para el desarrollar cáncer de mama y ovario. Dos grandes estudios prospectivos de comunidades judías de Israel y Londres, independientemente de los antecedentes familiares, mostraron que con 3 mutaciones fundadoras en los genes BRCA, 1 de cada 3 mujeres con mutaciones BRCA no tenía antecedentes familiares de cáncer. Una importante serie de casos y controles demostró que las mujeres con mutaciones BRCA tienden a tener tumores que son sensibles a al platino y tienen metástasis viscerales, con una supervivencia de 10 años, similar a la de las cohortes sin mutaciones BRCA.

Las tasas de supervivencia global combinada a los 10 años fueron 30% para los no portadores de mutaciones BRCA, 25% para las portadoras de BRCA1 y 35% para los cánceres BRCA2.

¿Cómo se presentan las mujeres con cáncer de ovario?

Estudios retrospectivos de casos y controles recientes hallaron que en general, las mujeres tienen varios síntomas inespecíficos persistentes o de presentación frecuente que incluyen distensión o “hinchazón” abdominal, sensación de plenitud gástrica o anorexia, dolor pélvico o abdominal, aumento de la urgencia urinaria o polaquiuria, pérdida de peso inexplicable, fatiga o cambios en el hábito intestinal.

 Estos síntomas son comunes; el registro de los datos del interrogatorio de la práctica general muestra que en promedio, 2 mujeres de 45 a 70 años consultan a su médico de cabecera anualmente por estos síntomas. Esto representa un dilema diagnóstico, dada la baja incidencia de cáncer de ovario (en promedio, un médico general del Reino Unido ve a 1 mujer con cáncer de ovario, 1 vez cada 3-5 años), el bajo valor predictivo positivo de los síntomas y la falta de procesos diagnósticos claros.

Un gran estudio de las experiencias de las pacientes del Reino Unido halló que previo al diagnóstico, el 36% de las mujeres que después recibieron el diagnóstico de cáncer de ovario había consultado a su médico de cabecera por los síntomas ≥3 veces. En el Reino Unido, lapso promedio desde los primeros síntomas hasta la primera consulta es de 39 días y desde la primera consulta hasta el diagnóstico es de 21 días. De hecho, el cáncer de ovario es uno de los diversos tipos de cáncer clasificados como "más difícil de sospechar."

El análisis de los datos nacionales agrupados del procedimiento diagnóstico muestra que en casi un tercio de las mujeres con cáncer de ovario del Reino Unido un recibe, el diagnóstico se hace en el departamentos de emergencia y en otro tercio en el departamento de atención especializada.

Las mujeres que consultan en los servicios de emergencia suelen tener ascitis, derrame pleural, obstrucción intestinal e hipoalbuminemia, con efectos negativos en las opciones terapéuticas  y la supervivencia. Las mujeres que consultan por un cuadro de emergencia tienen menos supervivencia que las mujeres diagnosticadas de forma electiva a través de un acceso rápido a la atención clínica.

 

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¿Cuándo se debe sospechar el cáncer de ovario en atención primaria?

Las guías del National Institute for Health and Care Excelly (NICE) del Reino Unido y el National Comprehensive Cancer Network con sede en EE.UU. recomiendan estudiar activamente los síntomas para detectar el cáncer de ovario. Las mujeres con síntomas persistentes de distensión abdominal o "hinchazón", saciedad precoz, anorexia, dolor pélvico o abdominal, aumento de la urgencia urinaria o polaquiuria, pérdida de peso inexplicable, fatiga o cambios en el hábito intestinal deben ser estudiadas en el ámbito de la atención primaria y derivadas con urgencia a la atención secundaria, con el objetivo de hacer un diagnóstico y tratamiento rápidos y así mejorar la supervivencia.

NICE recomienda la prueba secuencial de CA125 en suero, y si su nivel es ≥35 UI/L, hacer una ecografía abdominopélvica. Las mujeres con hallazgos clínicos de ascitis y un tumor pélvico o abdominal deben ser derivadas con urgencia. Estas recomendaciones se basan en la evidencia de estudios de casos y controles pero desde entonces, dos grandes estudios prospectivos bien realizados, de más de 6.500 mujeres, mostraron que la determinación del nivel de CA125 y la ecografía solicitadas por la presencia de síntomas no modificaron el estadio del cáncer de ovario, pero puede dar lugar a que más pacientes sean sometidas a la extirpación quirúrgica completa del tumor, lo que indica que las mujeres cuyos estudios fueron motivados por la presencia de síntomas tienen menor carga tumoral. En la actualidad se desconoce el impacto en la mortalidad de aplicar la estrategia de solicitar estudios por la presencia de síntomas.

La implementación de los estudios diagnósticos desencadenada por la presencia de síntomas es un reto en la práctica clínica. Una encuesta realizada a médicos generales halló que la mayoría de ellos derivaría al especialista a las pacientes que tienen niveles elevados de CA125, incluso si la ecografía fuera normal. Recientemente una auditoría demostró que la atención en clínicas de acceso rápido ha mejorado la detección del cáncer pero sin impacto sobre el estadio del mismo.

Esta auditoría también informó que la mayoría de las derivaciones no fueron motivadas por la recomendación de hacer pruebas secuenciales ante la sospecha de cáncer de ovario (90%), la mayoría de las pacientes derivadas tenía síntomas heterogéneos y casi todas ellas se hicieron según el criterio que el médico tenía del aumento de los niveles de CA125 o los hallazgos anormales en la ecografía. Por otra parte, la mayoría de las mujeres derivadas (66%) eran premenopáusicas, un grupo con riesgo bajo de cáncer de ovario. La guía de NICE no establece ningún límite de edad, pero hace hincapié en que el grupo de alto riesgo es el de las mujeres >50 años.

¿Son confiables el análisis del CA125 y la ecografía?

Análisis del CA125

El CA125 es un marcador inespecífico cuyos niveles pueden aumentar en varias condiciones, muchas de ellas benignas, como la endometriosis y la menstruación. Este concepto debe ser comunicado a las mujeres a las que se les solicita al igual que el hecho de que el desarrollo de un quiste ovárico es un prerrequisito fisiológico para la ovulación. Un factor complicante adicional es que el nivel de CA125 solo aumentó el 50% en la etapa 1 del cáncer.

Ecografía

Actualmente no hay un puntaje acordado universalmente para clasificar a las mujeres con sospecha de tumores anexiales benignos o malignos detectados mediante la ecografía en atención primaria. En EE. UU., esto puede dificultar a la interpretación de los informes ecográficos de los médicos generales, especialmente porque la guía de NICE no contiene recomendaciones sobre lo que constituye la anormalidad en los hallazgos ecográficos.

Los tumores ováricos multiloculares, bilaterales, sólidos o asociados a ascitis y metástasis son extremadamente sospechosos y son indicación de una pronta derivación. Los datos del UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening en atención primaria y de otros estudios prospectivos importantes en el contexto de la atención secundaria muestran que el hallazgo de quistes simples o uniloculares (es decir, quistes de contenido líquido) y un tamaño <5 cm en la ecografía es tranquilizador y se asocia con un riesgo de malignidad <1%.

Grandes estudios prospectivos del consorcio International Ovarian Tumour Analysis indican que la utilización de de la regla "m" (maligno) y "b" (benigno) para identificar los tumores sospechosos puede ser muy precisa. Utilizando estas normas, la sensibilidad fue del 95% y la especificidad del 91%, con un cociente de probabilidad positivo de 10,37 y un cociente de verosimilitud negativo de 0,06.

La exactitud de estas normas ha sido demostrada en atención secundaria, sobre todo por especialistas en ecografía. Trasladando esto a un establecimiento de atención primaria se puede tener un impacto positivo, pero posiblemente sea difícil de alcanzar debido a la variación en los servicios y los ecografistas como así en la calidad del seguro de salud del paciente.

¿Cómo se puede detectar el cáncer de ovario en las mujeres premenopáusicas?

Aunque es de rara presentación, un grupo importante de mujeres <25 años con un tumor pélvico puede haber desarrollado un tumor de células germinales y deben ser derivadas con urgencia al hospital ya que la cirugía conservadora seguida de quimioterapia puede salvar sus vidas. En este subgrupo, el aumento del nivel de los marcadores tumorales gonadotrofina coriónica humana ß, fetoproteína α y lactato deshidrogenasa puede ayudar al diagnóstico y deben ser solicitados sin retrasar la derivación.

A los 65 años, el 4% de las mujeres han sido hospitalizadas por un quiste ovárico, siendo en Inglaterra el cuarto motivo de internación entre las causas ginecológicas. En el Reino Unido, todos los años se diagnostica el cáncer de ovario en casi 1.000 mujeres <50 años. Entre las mujeres premenopáusicas, más del 90% de los casos tratados quirúrgicamente son benignos, en comparación con solo el 60% en la población posmenopáusica.

La recomendación actual para que el médico general haga la derivación al especialista se basa en los síntomas y los resultados del análisis del CA125, aunque el procedimiento diagnóstico óptimo para las mujeres premenopáusicas con un tumor ovárico complejo y un nivel elevado de CA125 todavía no ha quedado definido. En este grupo de mujeres, una elevación considerable de los niveles de CA125 (>200 unidades/ml) o un aumento rápido de esos niveles debe aumentar el nivel de sospecha. Se puede tranquilizar a las mujeres informándoles que el nivel del CA125 puede ser anormal como resultado de la menstruación, y que los quistes ováricos pueden ser fisiológicos.

La investigación se centra en las mujeres que refieren síntomas y aumento del nivel del CA125, o tienen tumores anexiales anormales, con el objetivo de mejorar la capacidad del triage (N. del T.: método de selección y clasificación de pacientes basado en sus necesidades terapéuticas y recursos disponibles para su atención) en las mujeres. El proyecto ROCKETES ha sido financiado por el National Institute for Health Research para identificar, obtener y validar mejores pruebas y puntajes de riesgo para las mujeres pre postmenopáusicas, tanto en atención primaria como secundaria. Este proyecto está en marcha y proporcionará información útil sobre el mejor procedimiento diagnóstico para el futuro.

¿Cuál es el papel del cribado y las estrategias de prevención?

Un gran ensayo aleatorizado realizado en EE.UU. comparó el cribado anual mediante el análisis del CA125 y la ecografía con voluntarios en el grupo control a los que no se les realizó ningún estudio. Este ensayo no halló una modificación del estadio ni un beneficio en la mortalidad por cáncer de ovario.

Sin embargo, hacia fines de este año se publicarán los resultados de un ensayo aleatorizado controlado más grande, el Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening del Reino Unido (200.000 mujeres), que evaluó una estrategia diferente para el cribado aplicando el algoritmo ROCA (algoritmo para el riesgo de cáncer de ovario), que utiliza los niveles seriados del CA125. Los resultados más recientes del estudio muestran que la prueba seriada usando el algoritmo ROCA duplica el número de cánceres de ovario detectados, comparado con las pruebas utilizando los umbrales individuales del CA125.

Dado que reciente se ha comprobado que en muchas mujeres el sitio de inicio de la transformación neoplásica es el extremo de las fimbrias de la trompa de Falopio, actualmente, en Inglaterra, Columbia y Canadá se están evaluando en la población los resultados de la salpingectomía posparto oportunista, como una estrategia para prevenir el cáncer epitelial de ovario. Dentro de 10 años se conocerán los datos de la incidencia y la mortalidad a largo plazo.

 

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¿Qué se recomienda para las mujeres con predisposición genética conocida?

La salpingooforectomía para reducir el riesgo es una práctica muy difundida, y es un componente clave para reducir el riesgo del cáncer de mama y ginecológico en las mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2, una vez completadas sus familias. Se han propuesto estrategias alternativas, como la salpingectomía tardía, para así preservar la menopausia. El estudio Familial Ovarian Cancer Screening en las portadoras de mutaciones BRCA muestra que la vigilancia con 4 pruebas CA125 mensuales y la ecografía no redujo la mortalidad por cáncer de ovario.

 ¿Existen pruebas en el horizonte?

Sería muy bienvenido contar con mejores "pruebas" para discriminar entre los tumores ováricos malignos y benignos, ya que se reduciría los estudios innecesarios, las visitas al hospital y, sobre todo, la angustia asociada a un diagnóstico de posible malignidad cuando ése puede no ser el caso.

Los biomarcadores más nuevos, como el HE4 o el OVA1, individualmente o en combinación con el CA125, pueden mejorar la detección del cáncer de ovario pero todavía no se ha probado en la población de atención primaria. Las pruebas nuevas utilizando sofisticadas tecnologías genómicas son prometedoras para la detección precoz del cáncer de ovario. El ADN tumoral circulante en el plasma puede identificar pequeñas cargas tumorales. En un estudio reciente con una serie pequeña de 40 mujeres se pudo identificar con precisión a células tumorales ováricas en el frotis cervical. Ambas pruebas son dignas de más investigaciones.

¿Qué tratamientos existen para el cáncer de ovario?

El pilar del tratamiento del cáncer de ovario es una combinación de cirugía y quimioterapia─generalmente con platino. Los mejores resultados se obtienen en las mujeres cuya enfermedad está en un estadio temprano y en aquellas con enfermedad avanzada en las que todo el tumor pudo ser extirpado quirúrgicamente y la enfermedad es sensible a la quimioterapia con platino. Incluso en los grupos con enfermedad avanzada más favorables para ser tratados, alrededor del 70% sufrirá una recaída dentro de los 18 meses. En algunas mujeres con enfermedad avanzada, el mejor enfoque puede ser iniciar el tratamiento con la quimioterapia y no con la cirugía, postergando esta última hasta después de 3 ciclos de quimioterapia.

Dependiendo del momento de la recaída de la enfermedad, algunas mujeres alcanzarán remisiones prolongadas, pero la realidad objetiva es que el manejo de la recaída es paliativo y no curativo. El tratamiento en este estadio será principalmente la quimioterapia (u otros agentes) mientras que la cirugía puede tener un papel en mujeres seleccionadas.

¿Cuáles son las estadísticas de supervivencia?

Al cabo de 10 años, una supervivencia del 35% sigue siendo escasa. La supervivencia del cáncer de ovario depende mucho del estadio (supervivencia relativa a los 5 años en el estadio I, 92% vs. 5% en el estadio IV). Es probable que si en las etapas III-IV si se produce una modificación del estadio de presentación o una reducción de la carga tumoral haya una mejoría sustancial de la supervivencia y debe ser un objetivo esencial de la investigación y de los cambios en los programas del National Health Service a implementar en el futuro.
 
Preguntas para la investigación futura
 

• ¿Cuáles son los procedimientos diagnósticos óptimos en atención primaria y secundaria para las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con síntomas inespecíficos (www.birmingham.ac.uk/ROCKETS)
   
• ¿Pueden las nuevas tecnologías (por ej., ADN tumoral circulante en plasma; secuenciación de ADN del tumor en el frotis de de la exfoliación cervical, perfil de esteroides urinarios) mejorar las pruebas de diagnóstico para el cáncer de ovario?
   
• ¿Cuál es la mejor estrategia de seguimiento para las pacientes con mutaciones BRCA que están en alto riesgo de desarrollar cáncer de ovario?
   
• ¿Pueden las clínicas multidisciplinarias que estudian a las mujeres con síntomas inespecíficos mejorar la detección precoz del cáncer de ovario?
   
• Los médicos generales ¿pueden identificar a las pacientes que deben ser estudiadas o derivadas, para mejorar la detección temprana del cáncer de ovario?

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti