Autor/a: Dres. Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, Appleby P Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1159-67.
El cáncer de cuello uterino es la segunda causa de cáncer en mujeres en países subdesarrollados. La infección persistente de las células epiteliales con algunos tipos de papiloma virus humano (HPV) de alto riesgo es la causa principal del desarrollo del cáncer cervical. Estos tipos de HPV son de transmisión sexual y una alta proporción de mujeres sexualmente activas se infectan por uno de estos virus en algún momento de sus vidas. Si estas mujeres van a desarrollar o no un cáncer cervical va a depender de varios factores, incluyendo el uso de los anticonceptivos hormonales. Algunos trabajos recientes sugieren que hay un riesgo aumentado de desarrollar un cáncer cervical en las mujeres con ADN positivo para HPV en los casos de haber utilizado anticonceptivos hormonales por más de cinco años. Se presenta una revisión de los datos publicados al respecto hasta la fecha a cargo de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Material y métodos
Los estudios epidemiológicos fueron identificados a través de una búsqueda en el Medline desde enero de 1966 hasta julio del 2002 y por referencias citadas en los trabajos encontrados. La búsqueda se limitó a estudios en humanos donde se establecía el tiempo de uso de los anticonceptivos hormonales. Luego se los agrupó de acuerdo al tiempo de uso de los anticonceptivos hormonales: aquellas que nunca utilizaron; las de corta duración (< 5 años de uso), de duración media (generalmente 5-9 años de uso) y de larga duración (= 10 años de uso).
Resultados
Se analizaron un total de 28 trabajos (cuatro de cohorte y 24 casos-control) que incluyeron un total de 12.531 mujeres con carcinoma cervical in situ o invasor. La mitad de los trabajos se realizaron en países en vías de desarrollo. Entre los controles, el 19-92% nunca habían utilizado anticonceptivos hormonales en los países en vías de desarrollo y el 25-65% en los países desarrollados y utilizaron anticonceptivos hormonales por más de 5 años entre el 18% y el 62% en los países en vías de desarrollo y entre el 8% al 20% en países desarrollados.
Se realizaron dos trabajos en mujeres con HPV únicamente. Algunos trabajos fueron de pacientes con carcinoma cervical in situ e invasor y otros fueron de pacientes con uno de estos tumores. Cuando se combinaron los trabajos, el riesgo relativo de cáncer cervical fue mayor, a mayor tiempo de utilización de los anticonceptivos hormonales. El riesgo relativo para cáncer cervical asociado con la duración de los anticonceptivos hormonales por menos de cinco años, de 5-9 años y por 10 años o más fue de: 1,1 (IC 95% 1,1-1,2), 1,6 (1,4-1,7) y 2,2 (1,9-2,4) respectivamente. En cada categoría de duración de los anticonceptivos hormonales el riesgo relativo fue mayor en los trabajos de cohorte que en los casos y controles (test para heterogeneidad, p<0-01 en cada categoría).
Se encontraron veinte trabajos que presentaron los datos sobre el riesgo de desarrollar un cáncer cervical en relación al tiempo desde el cese de la utilización de los anticonceptivos hormonales. El riesgo relativo disminuyó a mayor tiempo desde la última vez de uso. Sin embargo, las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales por un largo período tienden a ser usuarias actuales o recientes. Once de estos trabajos que incluyen 6606 casos (53% del total) presentaron datos sobre el tiempo desde la última vez del consumo de acuerdo a la duración. El riesgo relativo para cáncer cervical asociado con el uso hace más de 8 años fue menor que para aquellas que interrumpieron hace menos de ocho años. En mujeres que utilizaron los anticonceptivos hormonales por más de 5 años, el riesgo relativo fue de 2.1 (1.8-2.4) para las usuarias actuales o para aquellas que suspendieron hace menos de 8 años y de 1,4 (1,1-1,9) para aquellas que suspendieron hace más de 8 años.
Tres trabajos casos-control presentaron los resultados con el uso de anticonceptivos inyectables pero ningún trabajo presentó resultados de la duración del tratamiento con el uso de progestágenos solos por vía oral. La utilización de anticonceptivos inyectables por más de 5 años se asoció con un ligero aumento en el riesgo de desarrollar un cáncer cervical (riesgo relativo 1.2; 1-1,6).
Los 12 trabajos que incluyeron 3000 casos (24% del total) con HPV tuvieron un riesgo relativo para las usuarias de anticonceptivos hormonales de corta, mediana y larga duración de 0,9 (0,7-1,2), 1,3 (1-1.9) y 2-5 (1.6-3.9) respectivamente. Once de los trabajos utilizaron PCR muy sensible para detectar ADN de HPV cervical. Un estudio utilizó serología para HPV que tiene menos sensibilidad que el PCR.
A pesar de que algunos estudios reportaron los resultados restringido a mujeres sin HPV, estos resultados son difíciles de interpretar porque, si el HPV es la causa más importante de cáncer cervical, las mujeres con cáncer cervical sin HPV pueden haber sido falsos negativos. De la misma manera, los resultados de estudios ajustados para HPV son difíciles de interpretar.
El riesgo relativo de desarrollar un cáncer cervical aumenta a mayor duración en el uso de anticonceptivos orales. Una posible excepción serían las mujeres sin HPV en las que el efecto pareciera ser menor.
Posibles factores de sesgo: Se ajustaron los resultados teniendo en cuenta los factores confundidores como el número de parejas sexuales, el screening cervical previo, el cigarrillo y la utilización de un método anticonceptivo de barrera y se combinaron los trabajos publicados que se ajustaron para cada uno de estos factores. Los resultados son muy similares a los obtenidos al utilizar otro enfoque.
Menos de la mitad de los trabajos agruparon a las pacientes de acuerdo a la presencia de carcinoma cervical invasor, carcinoma cervical in-situ, carcinoma cervical escamoso, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso. Para cada tipo de cáncer cervical el riesgo relativo de desarrollar un cáncer cervical aumentó a mayor duración en el uso de anticonceptivos orales. Los resultados fueron similares en los trabajos que se realizaron en países en vías de desarrollo y aquellos realizados en países desarrollados.
Los resultados totales muestran que el riesgo relativo de desarrollar un cáncer cervical aumenta a medida que aumenta el tiempo de utilización de los anticonceptivos orales. Los datos incluyen varios trabajos por lo que lo ideal sería analizar cada trabajo por separado.
Los resultados de esta revisión muestran claramente que el riesgo relativo de desarrollar un cáncer cervical aumenta a medida que aumenta el tiempo de utilización de los anticonceptivos orales. Esta tendencia se mantiene en todas las maneras en que se analizaron los datos. Cuando se combinaron los datos de todos los trabajos, los resultados fueron similares para todas las mujeres, para las mujeres HPV positivas, para los trabajos que ajustaron por la presencia o ausencia de HPV, por el número de parejas sexuales, por antecedentes de screening cervical previo, por el cigarrillo y por el uso de un método anticonceptivo de barrera y para carcinoma in-situ, invasor, escamoso y adenocarcinoma. El tipo de diseño, el método de análisis y el diagnóstico del HPV difirió en los distintos trabajos por lo que hay que ser cautos a la hora de compararlos. La mayor variación se encontró entre los trabajos de cohorte y caso-control. A pesar de no contar con muchos trabajos sobre anticonceptivos inyectables, éstos sugieren un leve aumento en el riesgo de desarrollar un cáncer cervical asociado a su uso por más de cinco años.
Dado que la persistencia de la infección cervical por HPV es la causa más importante para el desarrollo del cáncer cervical, se plantea el interrogante de si la infección por HPV representa un sesgo. Una forma de eliminar este sesgo es acotar el análisis a las mujeres con HPV pero al hacerlo los resultados son similares a los obtenidos sin esta restricción. Los resultados relacionados al uso de anticonceptivos orales también son similares en estudios que se ajustaron de acuerdo a la presencia o ausencia de infección por HPV. Sin embargo, en las mujeres sin HPV el aumento en el riesgo de desarrollar un cáncer cervical a medida que aumenta el tiempo de utilización de anticonceptivos orales fue menos marcado que en las mujeres con HPV.
En todos los trabajos se realizó el test para HPV una única vez. Dado que la mayoría de las infecciones por HPV en las mujeres que no desarrollan un cáncer cervical son transitorias, los controles que fueron positivos para el ADN de HPV probablemente eran transitorios y los casos probablemente eran infecciones persistentes de HPV. Por lo tanto, un único test para HPV podría ser un sesgo. Tampoco sabemos si el HPV pudo estar presente pero indetectable o si los anticonceptivos hormonales afectan la detección del HPV.
El screening cervical es un importante factor de confusión en los estudios sobre cáncer cervical y anticonceptivos hormonales. Las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales suelen hacerse un examen ginecológico más seguido lo que permite detectar lesiones en estadios más precoces. Sin embargo, éste no fue un factor de confusión en estos trabajos. El riesgo de desarrollar un cáncer cervical al ajustarlo de acuerdo al screening previo fue similar al riesgo de todos los estudios. En los trabajos realizados en países subdesarrollados donde las mujeres no tenían screening previo, los resultados no difirieron con los resultados de los trabajos de países desarrollados. De la misma manera, no hubo evidencias de sesgos en lo que respecta al número de parejas sexuales, el antecedente del cigarrillo o el uso de un método anticonceptivo de barrera. Sin embargo, ninguno de los trabajos realizó el ajuste para todos los factores en forma simultánea.
No queda del todo claro si el riesgo de desarrollar un cáncer cervical persiste una vez suspendido el uso de anticonceptivos hormonales. Todavía quedan muchos aspectos por dilucidar en cuanto al riesgo del cáncer cervical y el uso de anticonceptivos hormonales.
Este trabajo recibió financiación del departamento de Salud Reproductiva e Investigación de la Organización Mundial de la Salud en Ginebra y de la Agencia Internacional par la Investigación del Cáncer y la Investigación del Cáncer en Inglaterra.
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