Estadificación del melanoma cutáneo

 Autor/a: Dres. Balch CM, Soong SJ, Atkins MB, Buzaid AC, Cascinelli N y Col. CA Cancer J Clin. 2004 May-Jun;54(3):131-49; quiz 182-4

Desarrollo

En 2003 se implementó un sistema de estadificación del melanoma cutáneo que fue revisado por completo Los cambios fueron validados con un análisis de los factores pronósticos correspondientes de 17.600 pacientes con melanoma incorporados a bases de datos prospectivas. Este estudio en colaboración tan importante sobre la predicción de la evolución del melanoma fue realizado específicamente para este proyecto y los resultados fueron utilizados para finalizar con los criterios para este sistema de estadificación basado en la evidencia.

La estadificación del melanoma, al igual que otros cánceres, es importante para los clínicos e investigadores debido a que brinda: 1) una nomenclatura de términos y definiciones establecidos basada en el pronóstico, 2) separación de los pacientes en grupos de riesgo definidos de acuerdo con el riesgo metastásico y tasas de supervivencia; 3) criterios para la estratificación y el informe de los resultados de los trabajos clínicos sobre melanoma; 4) un componente importante para las comparaciones de los resultados terapéuticos de centros diferentes y, 5) una herramienta valuable para la toma de decisiones clínicas. El objetivo final es crear, validar, o ambos, un criterio de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC).basado en la evidencia.

Los cambios más importantes en la estadificación incluyen: 1) el grosor y la ulceración del melanoma son los predictores más importantes de la supervivencia en los pacientes con melanoma localizado (estadios I y II); el nivel de invasión más profundo (IV y V) se asoció en forma independiente con la disminución de la supervivencia solo en los pacientes con melanomas delgados o T1. 2) El número de ganglios linfáticos metastásicos y la carga tumoral fueron los predictores principales de la supervivencia en los pacientes con melanomas en estadio III; los pacientes con ganglios metastásicos detectados mediante la palpación tuvieron una supervivencia más corta comparada con los pacientes cuyos ganglios metastásicos fueron detectados después de la extirpación del ganglio, el cual era clínicamente oculto pero con metástasis microscópicas. 3) El
Sitio de las metástasis a distancia (no visceral vs. pulmón vs, todos los sitios de metástasis viscerales) y la presencia de LDH sérica elevada fueron predictores importantes de la evolución de los pacientes con estadio IV o metástasis a distancia. 4) Se agregó otro estadio para todos los pacientes en estadios I, II y III cuyo melanoma primario está ulcerado, de acuerdo con criterios histopatológicos. 6) Una nueva convención fue implementada para definir la estadificación clínica y anatomopatológica, de manera de tener en cuenta la nueva información recibida del mapeo linfático y la biopsia del ganglio centinela

Este artículo describe muy bien las publicaciones científicas originales sobre la estadificación del melanoma y el análisis de los factores pronósticos como así el capítulo de estadificación del melanoma de la sexta edición del AJCC Cancer Staging Manual.

A continuación figuran los cinco principios en los que se basó la nueva estadificación:

1. El sistema de estadificación debe ser reproducible y aplicable a las necesidades prácticas de las diferentes especialidades médicas.

2. El criterio debe reflejar la biología del melanoma basado en los resultados constantes de los pacientes tratados en muchas instituciones de diferentes países.

3. El criterio usado debe estar basado en la evidencia y reflejar los factores pronósticos principales avalados estadísticamente.

4. El criterio debe ser importante para la práctica clínica actual y regularmente incorporado en los estudios clínicos.

5. Los datos requeridos en las historias clínicas deben ser fácilmente identificables por personas encargadas de registrar los tumores de acuerdo con el código de estadificación.

Normas para la clasificación

La diferencia más importante en las definiciones para la agrupación según el estadio clínico o el estadio anatomopatológico es si los ganglios linfáticos regionales se estadifican sobre una base clínica y/o radiológica o por el examen anatomopatológico (luego de la linfadenectomía parcial o completa).

Estadificación clínica

Los estadios clínicos I y II corresponden a aquellos pacientes sin evidencia de metástasis, ya sea regionales o a distancia, sobre la base de las evaluaciones clínica, radiológica y/o bioquímica. Los pacientes con melanoma en estadio III son los que tienen evidencia clínica o radiológica de metástasis regionales, ya sea en los ganglios linfáticos regionales o metástasis intralinfáticas como manifestación de metástasis satélite o en tránsito. Los grupos en estadio clínico III se clasifican por los hallazgos clínico y/o radiológico de los ganglios linfáticos regionales, lo cual es de por sí difícil, especialmente con respecto a la evaluación de la presencia y el número de ganglios linfáticos metastásicos. No se hacen por lo tanto diferencias y todos están incluidos en el estadio III. Los pacientes con melanomas en estadio IV tienen metástasis a cierta distancia y no se subestadifican.

Estadificación anatomopatológica

En contraste con la estadificación clínica, ésta tienen gran precisión, tanto cualitativa como cuantitativa) para definir los subgrupos pronósticos, al combinar el informe anatomopatológico del melanoma primario con el de los ganglios linfáticos regionales luego de la linfadenectomía centinela o completa.

Los estadios anatomopatológicos I y II corresponden a los pacientes sin evidencia de metástasis regionales o a distancia, basado en la ausencia de metástasis ganglionares luego de un examen anatomopatológico cuidadoso de los ganglios linfáticos regionales y la ausencia de metástasis a distancia en el examen clínica y radiológico de rutina. Los pacientes con melanoma en estadio anatomopatológico III tienen evidencia anatomopatológica de metástasis regionales, ya sea en los ganglios linfáticos regionales o en sitios intralinfáticos. La clasificación cuantitativa del estado anatomopatológico del ganglio requiere que el anatomopatólogo realice un examen cuidadoso del ganglio resecado quirúrgicamente e informe el número de ganglios linfáticos examinados como así el número de metástasis ganglionares identificadas. Los pacientes con estadio IV tienen metástasis confirmadas por el examen histológico en uno o más sitios distantes.+

La capacidad para estadificar el melanoma con más precisión usando la tecnología del ganglio centinela ha cambiado mucho nuestro conocimiento sobre la historia natural del melanoma, dicen los autores. Esta poderosa tecnología de estadificación nueva ha cambiado los estadios sustancialmente. Habiéndose difundido la linfadenectomía del ganglio centinela, es evidente que existen muchos cambios de estadios de los pacientes estadificados antes como "ganglio negativo", pero quienes, de hecho, tenían metástasis ganglionares no detectadas. Estos pacientes antes incluidos en estadios inferiores al III han mostrado una  gran heterogeneidad del riesgo de metástasis del melanoma en estadio III. Por lo tanto, los límites de las tasas de supervivencia entre los diversos subgrupos de pacientes en estadio anatomopatológico III es bastante grande, de 9% a 63% a los 10 años.

Estadificación clínica versus anatomopatológica

El AJCC Melanoma Staging Committee definió la estadificación clínica y anatomopatológica. Por convención, la estadificación clínica debe hacerse después de la extirpación total del melanoma primario (incluyendo la microestadificación) con la evaluación clínica de los ganglios linfáticos regionales. La estadificación anatomopatológica usará la información proveniente de la microestadificación del melanoma primario y de la evaluación anatomopatológica del estado ganglionar luego de la linfadenectomía parcial (centinela) o total (luego de la disección electiva o terapéutica de los ganglios linfáticos). Las tasas de supervivencia de los pacientes con un melanoma estadificado clínicamente tuvieron diferencias significativas con las de los pacientes cuyos ganglios linfáticos fueron estadificados por los hallazgos anatomopatológicos. Estas diferencias en la supervivencia entre los pacientes estadificados por la clínica y la anatomía patológica fueron estadísticamente significativas entre todos los subestadios T excepto para el T4b. Las diferencias fueron más importantes en los pacientes con la enfermedad en estadios clínicos T2bN0M0, T3aN0M0, T3bN0M0 y T4aN0M0; en esos pacientes, las tasas de supervivencia a los 10 años para la misma categoría de pacientes estadificados clínicamente versus anatomopatológicamente variaron en forma significativa: la tasa de supervivencia absoluta de los pacientes con estadificación clínica fue 20 a 29% inferior, comparada con los pacientes de las categorías T equivalentes, estadificados por la anatomía patológica. Estos resultados destacan la importancia del valor pronóstico del conocimiento del estado ganglionar, a través del mapeo linfático y la linfadenectomía centinela, en aquellas situaciones en las que precisar la estadificación es importante.

TUMOR PRIMARIO (T)

Los tumores primarios se clasifican de acuerdo con las siguientes categorías:

- Tx: el tumor primario no puede ser evaluado (biopsia incompleta por corte o melanoma en regresión)

- T0: sin evidencia de tumor primario

- Tis: melanoma in situ

- T1: melanoma £ 1,0 mm de grosor

- T2: melanomas 1,01 a 2,0 mm

- T3: melanomas 2,01 a 4,0 mm

- T4: melanomas > 4,0 mm

· Grosor del melanoma

La categoría T del melanoma se establece por el grosor del melanoma.

· Ulceración del melanoma

El criterio secundario para la estadificación T es la presencia o ausencia de ulceración por encima del melanoma primario basada en el examen histopatológico. Se diagnostica ulceración cuando la epidermis no está intacta en gran parte de la lesión primaria. Las tasas de supervivencia para los melanomas ulcerados es inferior a la de los pacientes con un melanoma de categoría T equivalente pero sin ulceración pero es muy similar a la de los pacientes con un melanoma no ulcerado de la categoría T inmediatamente superior.  

· Nivel de invasión del melanoma

Este tercer criterio se usa para definir las subcategorías de los melanomas T1 pero no para los melanomas de mayor grosor (T2, T3, o T4). No tiene valor pronóstico. Sin embargo, permite hacer una discriminación pronóstica adiciona en el subgrupo específicos de melanomas de escaso grosor (T1; £ 1 mm).

DEFINICIÓN DE MELANOMAS T1

1. Grosor £ 1 mm
2. Ausencia de ulceración
3. Profundidad de la invasión limitada a los niveles II o III.

Los melanomas T1b tienen un grosor £ 1 mm y son más invasivos, IV o V, o aquellos con ulceración (no importa el nivel). En ambas condiciones las tasas de supervivencia tienen una reducción importante.

· Melanoma in situ, melanomas indeterminados, melanomas primarios múltiples

Los pacientes con melanoma indeterminado y los que no tienen microestadificación deben incluirse en la categoría Tx. Para los pacientes con melanomas primarios múltiples, la categoría T se establece de acuerdo con la lesión que presenta el cuadro con peor pronóstico. 

· Patrones de crecimiento del melanoma

La mayoría de los datos usados para establecer las categorías TNM proviene de casos de melanoma con diseminación superficial y patrones de crecimiento ganglionar. Existe cierta evidencia de que el lentigo maligno melanomatoso, el melanoma acral lentiginoso y el melanoma desmoplástico pueden tener una etiología y una historia natural diferentes siendo el primero de mejor pronóstico que los dos últimos. Pero, aunque el pronóstico sea algo diferencia, los criterios de estadificación son los mismos para cualquier patrón de crecimiento.

Ganglios linfáticos (N)

Los ganglios linfáticos regionales se clasifican en las siguientes categorías:

· N0: sin metástasis regionales detectadas

· Nx: pacientes en los que nos se evaluaron los ganglios linfáticos regionales (extirpación previa)

· N1 aN3: metástasis regionales basadas en el número de ganglios metastásicos y la presencia o ausencia de metástasis intralinfáticas (en tránsito o metástasis satélites)

· Número de ganglios metastásicos

Este factor es el criterio principal para definir la categoría N, porque el número de ganglios metastásicos se asocia estrechamente con la supervivencia a los 10 años, comparado con otros factores pronósticos. Por lo tanto, los pacientes con un ganglio metastásico pertenecen a la categoría N1, con 2 a 3 ganglios a la categoría N2 y con 4 o más ganglios, a la categoría N2

· Micrometástasis versus macrometástasis

El segundo factor pronóstico en importancia es la carga tumoral de las metástasis ganglionares. Los pacientes con evidencia clínica o radiológica de metástasis en los ganglios linfáticos pero con signos anatomopatológicos de metástasis en ellos son definidos, por convención, como metástasis ganglionares "microscópicas" o "clínicamente ocultas." Aunque las metástasis ganglionares pueden variar de tamaño, pueden definirse por la historia clínica de acuerdo con el examen clínico preoperatorio y la notación quirúrgica sobre la linfadenectomía realizada (electiva, centinela o terapéutica). Por el contrario, los pacientes que tienen evidencia clínica y de metástasis ganglionares y el examen anatomopatológico documenta el número de ganglios linfáticos que contienen metástasis (después de la linfadenectomía terapéutica) son definidos como portadores de metástasis ganglionares "macroscópicas" o "clínicamente aparentes." Las tasas de supervivencia de estos dos grupos difieren significativamente.

· Metástasis intralinfáticas

El tercer criterio es la presencia o ausencia de metástasis satélites o en tránsito, independientemente del número de lesiones. Las lesiones satélites clínicas o microscópicas alrededor del melanoma primario y en tránsito entre el melanoma primario y los ganglios linfáticos regionales representan metástasis intralinfáticas. Los datos disponibles demuestran que esas dos entidades anatómicamente definidas se asocian con escasa supervivencia, más aún si se presentan combinadas.

· Grupos ganglionares contiguos o múltiples y estadificación

Por convención, las metástasis en los ganglios regionales se refieren a la enfermedad confinada a uno o dos grupos ganglionares contiguos. Por ejemplo, metástasis ganglionares femorales e ilíacas, axilar y supraclavicular, cervical y supraclavicular, axilar y femoral, axilar bilateral o ganglios linfáticos femorales bilaterales. En estos casos, el paciente tiene un estadio III.

Melanoma Metastásico a Distancia

Se clasifica de acuerdo a las siguientes categorías:

· M0: sin evidencia detectable de metástasis a distancia
· Mx. no se puede evaluar la presencia o ausencia de metástasis
· M1: metástasis en la piel, tejido celular subcutáneo o ganglios linfáticos distantes
· M2: metástasis pulmonares
· M3: metástasis en otras vísceras

Además de las metástasis a distancia, se tienen en cuenta la elevación de la LDH para establecer la categoría M en 3 grupos: M1a, M1b y M1c, con tasas de supervivencia al año de 40 a 605.

· Localización de las metástasis a distancia

Los pacientes con metástasis cutáneas, subcutáneas o en ganglios linfáticos distantes pertenecen a la categoría M1a; tienen mejor pronóstico que los pacientes con metástasis en otros sitios anatómicos. Los pacientes con metástasis pulmonares son M1b y el pronóstico es intermedio. M1c: metástasis en otros sitios anatómicos; mal pronóstico.

· LDH elevada

Su elevación (repetida en dos o más determinaciones con intervalos de 24 horas) coloca a los pacientes con metástasis a distancia en la categoría M1c, sin tener en cuenta el sitio de la metástasis a distancia.

· Número de metástasis

Es un factor pronóstico importante. Sin embargo, esta característica no fue incorporada a esta versión del sistema de estadificación debido a la gran variación que existe en el tipo de imágenes utilizado (desde una radiografía de tórax simple hasta una tomografía por emisión de positrones) para certificar la búsqueda de metástasis a distancia.

Estadios

Melanoma localizado (estadios I y II)

No hay evidencia de metástasis regionales o a distancia, clínica ni anatomopatológica.

Estadio I: bajo riesgo de metástasis y mortalidad específica por melanoma.

Estadio II: riesgo intermedio de metástasis y mortalidad específica por melanoma.
La presencia de ulceración del melanoma tiene mayor riesgo de metástasis y aumenta el estadio para el pronóstico de los pacientes. Por esta razón, se crearon dos subgrupos:

Estadio IA para los melanomas T1 sin ulceración o nivel IV o V de profundidad invasiva (T1N0M0);

Estadio IB para los melanomas T1 con evidencia histológica de IV o V de profundidad invasiva o ulceración de la superficie (T1bN0M0) o melanomas T2 sin ulceración (T2aN0M0).

Hay tres subgrupos de pacientes estadio II:

a) IIA, para melanomas T2 con ulceración (T2bN0M0) o T3 sin ulceración (T3aN0M0)

b) IIB, para melanomas T3 sin ulceración (T3abN0M0) o T4 sin ulceración (T4aN0M0)

c) IIC, para melanomas T4 con ulceración (T4bN0M0). Estos pacientes tienen un riesgo elevado de metástasis regionales y a distancia. Para permanecer dentro de las definiciones anatómicas convencionales el sistema de 2003 asigna los melanomas T4 al estadio II. Esto incluye los melanomas que podrían ser agrupados con otros melanomas localizados pero son colocados en el estadio IIC debido a su riesgo elevado de metástasis ganglionar y sistémicas sin expresión clínica.

La tasa de supervivencia a los 10 años para los pacientes con melanoma IIC es 32%.

Metástasis regionales (estadio III)

No hay subestadios en este grupo. Hay cuatro determinantes de evolución:

1) número de ganglios linfáticos metastásicos;

2) invasión tumoral microscópica (sin manifestación clínica y detectado por anatomía patológica en la linfadenectomía centinela o electiva) o macroscópica (clínica o radiologicamente aparente con confirmación anatomopatológica)

3) presencia o ausencia de ulceración en el melanoma primario y,

4) presencia o ausencia de metástasis satélites o en tránsito.

De este modo aparecen los estadios IIIA (1-3 ganglios linfáticos con metástasis microscópicas y aquellos con melanoma primario no ulcerado; tasa de supervivencia a los 10 años: 67 y 60%, respectivamente), IIIB (1-3 ganglios linfáticos con metástasis macroscópicas y melanoma primario no ulcerado o, aquellos  con metástasis en tránsito o satélites sin metástasis ganglionares, independientemente de la presencia de ulceración o categoría T; tasa de supervivencia a los 5 años: 53%) y, IIIC. Este estadio comprende pacientes con 1-3 metástasis macroscópicas en ganglios linfáticos y melanoma primario ulcerado, o cualquier paciente con enfermedad N3 independientemente del estadio T, incluyendo los pacientes con metástasis de 4 o más ganglios linfáticos o ganglios linfáticos adheridos o metástasis satélites o en tránsito junto con las metástasis ganglionares. La tasa de supervivencia a los 5 años es 26%.

Metástasis a distancia (estadio IV)

Debido a que las diferencias en la supervivencia entre las categorías M son pequeñas, no existen subgrupos parra el melanoma en estadio IV.

Análisis de los factores pronósticos

Un análisis multivariado de 13.581 pacientes con melanoma localizado, los dos factores independientes más importantes son el grosor y la ulceración del tumor primario. Otros factores pronósticos estadísticamente significativos son la edad, el sitio del melanoma primario, el nivel de invasión y el sexo. características  del mismo valor predictivo.

Un análisis estadístico demostró que el valor predictivo del nivel de invasión y ulceración era diferente para el subgrupo de tumores de tamaño £ 1 mm. Para este subgrupo, el nivel de invasión fue más predictivo de la supervivencia que la ulceración del tumor. Lo contrario fue para todos los melanomas mayores de 1 mm, donde la ulceración fue la más predictiva y el nivel de invasión se colocó debajo de la edad del paciente y el sitio anatómico de localización del tumor primario. .

Un análisis multivariado Cox demostró cuáles eran los 3 factores más importantes:

1) el número de ganglios linfáticos metastásicos;
2) la carga tumoral en el momento de la estadificación y,
3) la presencia ausencia de ulceración en el melanoma primario

La supervivencia específica relacionada con el melanoma (calculada desde el diagnóstico del melanoma primario) disminuyó significativamente con el aumento del compromiso ganglionar. La mejor agrupación del número de ganglios linfáticos metastásicos que se correlacionó con la supervivencia a los 5 años fue versus dos a tres versus cuatro o más ganglios metastásicos.

Hubo una supervivencia significativamente inferior para los pacientes con metástasis ganglionares macroscópica comparados con las microscópicas. En todos los subgrupos se observó la disminución de la supervivencia a los 5 años con el aumento de la carga tumoral basada en el mayor número de ganglios metastásicos.

La ulceración del melanoma primario fue la única característica que siguió siendo predictora de una evolución adversa en la enfermedad en estadio III y sus subgrupos.

Se analizó la influencia pronóstica de los diferentes sitios de metástasis a distancia en pacientes en estadio IV y se comprobó que las diferencias más significativas fueron entre los sitios viscerales y no viscerales. Aunque se hallaron diferencias en la supervivencia a 1 año entre pacientes con metástasis pulmonares comparados con pacientes con metástasis en otras vísceras, las diferencias no aparecieron cuando se compararon los datos de supervivencia a los 2 años.

Cáncer de Próstata: Anticipan aumento de casos

Autor/a: Nicholas D James, Ian Tannock, James NDow, et al. Fuente: Lancet 2024 Apr 4:S0140-6736(24)00651-2  The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases

Aspectos destacados -Se proyecta que el número de nuevos casos de cáncer de próstata aumentará anualmente de 1,4 millones en 2020 a 2,9 millones en 2040. Se prevé que los cambios en las estructuras de edad y la mejora de la esperanza de vida impulsarán grandes aumentos de la enfermedad. -El aumento proyectado en los casos de cáncer de próstata no puede prevenirse mediante cambios en el estilo de vida o intervenciones de salud pública. -.La única manera de mitigar el daño causado por el aumento del número de casos es establecer urgentemente sistemas para un diagnóstico más temprano en los países de ingresos bajos y medianos. Se necesitan con urgencia ensayos de detección en los países de ingresos bajos y medianos (PIMB) para informar mejor sobre las formas de mejorar el diagnóstico temprano. -Los sistemas de diagnóstico temprano necesitarán incorporar combinaciones novedosas de personal e integrar el creciente poder de la inteligencia artificial para ayudar en la interpretación de exploraciones y muestras de biopsias. -Como es probable que el aumento del cáncer de próstata se refleje en el aumento de otras enfermedades como la diabetes y las enfermedades cardíacas, los programas de diagnóstico temprano deberían centrarse no sólo en el cáncer de próstata sino en la salud de los hombres en general. -Se necesitan programas de extensión que aprovechen la amplia disponibilidad global de teléfonos inteligentes como herramientas para la educación sobre el cáncer de próstata (utilizando tanto las redes sociales como los medios tradicionales), al igual que programas que ayuden a las personas a navegar por los sistemas de atención médica. -La mayoría de las investigaciones sobre el cáncer de próstata se han centrado desproporcionadamente en hombres de origen europeo, a pesar de que las tasas de cáncer de próstata son dos veces más altas en hombres de ascendencia africana. Una prioridad clave de la investigación es comprender mejor los factores que influyen en las diferencias étnicas en la prevalencia de la enfermedad. -El tratamiento del cáncer de próstata avanzado sigue siendo un problema y hay terapias asequibles disponibles, pero están distribuidas de manera desigual. El uso constante de estas terapias es una forma rentable de reducir el daño causado por el cáncer de próstata. -Sigue habiendo escasez de cirujanos especialistas y equipos de radioterapia en los países de ingresos bajos y medianos, y abordar esta escasez es clave para mejorar la atención del cáncer de próstata a nivel mundial.

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Introducción

El cáncer de próstata es el cáncer más común por incidencia en hombres en 112 países (a partir de 2020) y representa uno de cada 14 cánceres diagnosticados en todo el mundo y el 15% de todos los cánceres masculinos.

Entre los hombres la enfermedad ocupa el segundo lugar después del cáncer de pulmón en términos de mortalidad por cáncer.

Los cánceres surgen en el epitelio que recubre la glándula prostática: van desde tumores de bajo grado que no requieren tratamiento hasta tumores rápidamente crecientes y altamente letales. Las vías de la enfermedad y parte de la biología y la genética subyacentes se resumen en la figura 1.

Figura 1. Descripción general de la estadificación y la biología del cáncer de próstata

Los autores hicieron proyecciones de tendencias futuras en casos de cáncer de próstata, identificaron los mejores enfoques para el diagnóstico y el tratamiento en diferentes entornos de atención médica y recomendaron políticas y prácticas clínicas, investigaciones e inversiones basadas en evidencia. Buscaron empoderar no solo a los profesionales y proveedores de atención médica, sino también a los pacientes y sus familias para que actúen como agentes de cambio.

Es probable que los avances en imágenes (en particular PET y CT con antígeno de membrana específico de la próstata [PSMA]), tecnologías moleculares y genéticas, radioterapia de alta precisión para tratamientos curativos y nuevas terapias para enfermedades avanzadas, junto con el uso de herramientas de inteligencia artificial (IA), tienen un papel cada vez mayor en la detección y el tratamiento del cáncer de próstata. Muchas de estas tecnologías son potencialmente escalables, asequibles y están disponibles en los países de ingresos bajos y medianos, pero un desafío importante es la identificación de estrategias óptimas para su implementación.

El presente trabajo se basa en hallazgos clave de Comisiones Anteriores de Lancet, en particular las de acceso a la radioterapia y cirugía. El informe resultante de la Comisión, que se divide en siete partes, ofrece una visión general de los problemas actuales y futuros y ofrece recomendaciones para cambios tanto en las políticas como en las prácticas basadas en nuestras proyecciones de un aumento en los casos de cáncer de próstata (principalmente en los países de ingresos bajos y medianos).

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Parte 1: Escala y distribución contemporánea y futura del cáncer de próstata

El cáncer de próstata ya es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, y se prevé que las cifras se duplicarán para 2040.

Es probable que el número real de casos sea mayor que las cifras registradas debido a un diagnóstico insuficiente y una notificación deficiente, particularmente en los países de ingresos bajos y medianos.

El envejecimiento y el crecimiento poblacional relativamente superiores en los países de ingresos bajos y medianos (en comparación con los de altos ingresos) conducirán a aumentos aún mayores del cáncer de próstata en los próximos años, causando sufrimiento y dificultades económicas. Los mismos factores demográficos que están impulsando el aumento de la incidencia del cáncer de próstata también conducirán a aumentos paralelos en otras enfermedades de las poblaciones de mayor edad, todas las cuales deberán ser atendidas por los sistemas de salud.

Con una mejor planificación, muchos de estos daños pueden mitigarse sustancialmente. Se necesitan urgentemente soluciones con amplia aplicabilidad. Más adelante en esta Comisión se analizan algunas posibles soluciones, que podrían incluir cambios en las vías de diagnóstico y tratamiento.

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Parte 2: La vía de diagnóstico

En los países de ingresos altos, considerar pruebas oportunistas de PSA basadas en elecciones informadas y en la presentación sintomática de la enfermedad para el diagnóstico da lugar a pruebas excesivas en hombres mayores y pruebas insuficientes en hombres más jóvenes con alto riesgo. Sin embargo, todavía hay demasiados hombres con enfermedad avanzada, especialmente si provienen de entornos socioeconómicos desfavorecidos.

Las pruebas de PSA dirigidas se centraron en hombres más jóvenes (es decir, de 45 a 69 años) en poblaciones negras y de 50 a 69 años en otras poblaciones. Vinculados a programas de educación y extensión podrían reducir el sobrediagnóstico en hombres mayores y aumentar el diagnóstico en subgrupos de alto riesgo de hombres más jóvenes. La evaluación basada en resonancia magnética antes de la derivación a una biopsia reduce el sobrediagnóstico y el sobretratamiento, al tiempo que detecta enfermedades potencialmente letales.

En los países de ingresos bajos y medianos, demasiados hombres presentan enfermedades avanzadas, un problema social importante que causa sufrimiento, muerte prematura y dificultades financieras a las familias. Además, el cáncer de próstata es sólo una de una serie de enfermedades, incluidos otros cánceres, enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2, que se volverán sustancialmente más prevalentes en los países de ingresos bajos y medianos en un futuro próximo.

Deben darse prioridad a las soluciones holísticas que permitan la detección temprana de todas estas enfermedades. La sensibilización sobre el cáncer de próstata desempeña un papel central en una detección temprana eficaz. Para mejorar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de próstata a nivel mundial (especialmente en los países de ingresos bajos y medianos) y reducir la morbilidad y la mortalidad, la educación es crucial y debe adaptarse a enfoques digitales novedosos.

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Parte 3: Manejo del cáncer de próstata localizado

La incidencia de cáncer de próstata y otros cánceres en los países de ingresos bajos y medianos seguirá aumentando en las próximas décadas de acuerdo con los cambios demográficos proyectados, con la correspondiente necesidad creciente de instalaciones y experiencia en radioterapia y cirugía. Las organizaciones internacionales y comisiones deben presionar a los gobiernos para que consideren tanto la cirugía como la radioterapia como prioridades en el tratamiento del cáncer.

La cobertura sanitaria de los gobiernos debería incluir la radioterapia y la cirugía para que sean asequibles para toda la población. Los gobiernos también necesitan financiar unidades de radioterapia y garantizar que sean sostenibles con la ayuda de organizaciones como la Agencia Internacional de Energía Atómica. Cada país debería invertir en al menos un centro oncológico integral que ofrezca radioterapia y cirugía, y debería exigir que ese centro capacite a expertos locales. Alternativamente, los centros regionales ofrecen un posible puente entre la falta de prestación y servicios nacionales completos.

La prevalencia del cáncer de próstata y otros cánceres en los países de ingresos bajos y medianos seguirá aumentando a medida que aumente la esperanza de vida, con una necesidad cada vez mayor de instalaciones y experiencia en radioterapia y cirugía.

En los países de ingresos altos, para la enfermedad no metastásica, el énfasis debe estar en reducir el sobretratamiento en enfermedades de bajo riesgo y reducir la carga del tratamiento en las de mayor riesgo de enfermedad (p. ej., pasar a esquemas de radioterapia hipofraccionada, evitar el uso excesivo de terapia de privación de andrógenos). Para la enfermedad avanzada tanto en los países de ingresos altos como en los países de ingresos bajos y medianos, se deben definir y financiar terapias básicas para maximizar la supervivencia y minimizar los costos de atención médica.

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Parte 4: Terapia sistémica para la enfermedad avanzada

En los países de ingresos altos, algunos hombres todavía presentan inicialmente cáncer de próstata metastásico, y muchos reciben terapia subóptima, incluso cuando la terapia óptima es justificada. Por lo tanto, una alta prioridad en los países de ingresos altos es definir terapia óptima e implementar sistemas para mejorar acceso.  Esta acción trata en parte de la educación de profesionales de la salud, pero también implicará un empoderamiento de los pacientes (ver Parte 6).

En los países de ingresos bajos y medianos, la mayoría de los hombres presentan cáncer de próstata incurable en última etapa. Para esos hombres, el diagnóstico temprano y el inicio de terapias hormonales estándar podrían reducir la morbilidad y prevenir complicaciones graves como la compresión de la médula espinal y la retención urinaria.

Además, el uso de la orquiectomía en lugar de la terapia de privación de andrógenos inyectados podría liberar recursos valiosos para una terapia farmacológica más eficaz, como antiandrógenos de nueva generación. Al igual que en los países de ingresos altos, la introducción de estos enfoques también debe estar vinculada a la educación tanto de los profesionales de la salud como del público en general.

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Parte 5: Nuevas tecnologías: selección personalizada de fármacos y nuevos enfoques de imágenes

En los últimos 20 años, han proliferado nuevas tecnologías en la atención del cáncer de próstata.

Es probable que el papel de estas tecnologías se amplíe y es necesario tener cuidado para evaluar adecuadamente los efectos en los resultados de los pacientes y en la rentabilidad.

La capacidad de secuenciar ADN de forma rápida y económica y los desarrollos relacionados que permiten el uso de ctDNA están restringidos en gran medida a entornos de investigación, excepto en el contexto de la selección de pacientes que pueden beneficiarse de la terapia con inhibidores de PARP. Sin embargo, es muy probable que estén disponibles más terapias que requieran selección molecular y es factible que el uso de ctDNA para monitorear tanto la respuesta como la evolución del tumor se convierta en parte de la práctica clínica, al menos en los países de ingresos altos.

Las tecnologías de imágenes de alta precisión, como la PET con PSMA y la resonancia magnética de cuerpo entero, nuevamente son muy prometedoras para mejorar la toma de decisiones, pero hasta ahora se han evaluado en gran medida únicamente en términos de precisión y no en términos de efectos sobre los resultados clínicos. El uso generalizado de estas tecnologías también hace que la interpretación de la base de evidencia desarrollada antes de su llegada sea más compleja. Aunque la precisión mejorada es atractiva, los ensayos aún necesitan integrar imágenes tanto convencionales como de próxima generación para cerrar la brecha entre la evidencia antigua y nueva y permitir la comparación cruzada.

Aún falta evidencia de que mejores imágenes mejoren los resultados clínicos y producir dicha evidencia debe ser un foco clave de estudios futuros. Los nuevos avances, como la terapia con radioligandos estrechamente relacionada con la PET con PSMA, apuntan nuevamente a nuevos enfoques terapéuticos interesantes (ver figura 2).

Figura 2: Sensibilidad de PSMA PET y CT en comparación con CT sola en la detección de metástasis. El panel de la izquierda es una imagen PET coronal de cuerpo entero. Las áreas negras muestran una captación normal del marcador en el tejido (por parte de las glándulas salivales, el hígado, el bazo y los riñones). Las áreas rojas representan la captación del marcador PET relacionada con el cáncer en los ganglios linfáticos metastásicos y la próstata. Los paneles superiores son imágenes de TC de ganglios linfáticos con cáncer en la región paraaórtica. En los paneles inferiores, la adición de PET a la TC muestra claramente la captación del trazador por metástasis en los ganglios linfáticos de bajo volumen, lo que sería imposible de discriminar en las imágenes de TC únicamente. PSMA=antígeno de membrana específico de la próstata.

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Parte 6: El papel de la educación en la modificación de los resultados del cáncer de próstata

El panorama rápidamente cambiante de la tecnología de las comunicaciones modernas ofrece enormes oportunidades para conectarse con las personas y educar sobre el cáncer de próstata. Incluso las personas que viven en lugares remotos suelen tener acceso a las telecomunicaciones móviles.

Los canales de redes sociales como TikTok, Instagram y X tienen un gran alcance. Los influencers populares podrían ser una forma novedosa de difundir información sanitaria entre las personas. Los proveedores de atención médica deberían explotar estos canales para vincular a las personas con fuentes de información más convencionales y programas activos de búsqueda de casos. También podrían promoverse controles sanitarios vinculados a programas de diagnóstico. Además, los teléfonos inteligentes tienen enormes capacidades interactivas que podrían explotarse. Los registros móviles de los teléfonos inteligentes de los pacientes son una nueva herramienta clave con un enorme potencial para impulsar el cambio.

Aunque estos canales también están abiertos al mal uso y a la desinformación, si se gestionan adecuadamente, existen enormes oportunidades para lograr cambios positivos.

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Parte 7: Cómo lograr los cambios necesarios en la atención del cáncer de próstata

La mayoría de los hombres tratados por cáncer de próstata no metastásico en los países de ingresos altos no mueren a causa del cáncer de próstata.

Por ejemplo, en el Reino Unido, alrededor de 50.000 hombres son diagnosticados anualmente con cáncer de próstata y alrededor de 12.000 hombres mueren a causa de la enfermedad (alrededor de 7.000 de los cuales fueron diagnosticados con enfermedad metastásica). En general, el 78% de los pacientes del Reino Unido sobreviven 10 años o más. Los datos de otros países de renta alta son similares. Por lo tanto, en los países de ingresos altos, los hombres suelen vivir muchos años (incluso décadas) desde el momento del diagnóstico, aunque con las consecuencias de tratamientos como la cirugía o la radioterapia.

El seguimiento del cáncer de próstata se basa principalmente en el seguimiento de las concentraciones de PSA tanto en los países de ingresos altos como en los países de ingresos bajos y medianos. Por tanto, la asistencia hospitalaria periódica es innecesaria: los controles del PSA pueden realizarse eficazmente a través de la atención primaria y pueden ser seguidos por los propios pacientes si están adecuadamente informados y motivados.

Muchos hombres también tendrán una supervivencia prolongada con la enfermedad avanzada: con el tratamiento moderno en los países de ingresos altos, la mediana de supervivencia general en pacientes con cáncer de próstata metastásico (teniendo en cuenta la migración de estadio debido al mayor uso de PET con PSMA para detectar metástasis) es de 5 a 7 años y sigue aumentando.

En los países de ingresos bajos y medianos, donde es más probable que el cáncer de próstata sea metastásico, es probable que los hombres reciban terapias hormonales a largo plazo. A medida que sus cánceres empeoren, necesitarán terapias adicionales, incluidos otros medicamentos y, cuando estén disponibles, radioterapia y cirugía para complicaciones.

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Conclusiones

Las recomendaciones realizadas en el presente artículo podrían ayudar a mejorar el diagnóstico y tratamiento de los hombres con cáncer de próstata en todo el mundo. Los gobiernos y los financiadores de atención médica deberían invertir recursos en la implementación inmediata de herramientas de diagnóstico y tratamientos basados en evidencia dentro de su esfera de operaciones para abordar los resultados adversos para los hombres con cáncer de próstata. Además, en vista del gran aumento previsto de casos, es necesario implementar cambios a largo plazo a partir de ahora si se quieren prevenir grandes aumentos en las muertes por cáncer de próstata.

Se detallan cuatro acciones clave que deben tomarse, con recomendaciones adaptadas para los países de ingresos altos y bajos y medianos:

• Acción 1: mejorar las vías de diagnóstico en todos los entornos de atención médica para facilitar la detección temprana del cáncer de próstata clínicamente significativo e integrar el diagnóstico en programas centrados en problemas más amplios de salud de los hombres. Debido a que el cáncer de próstata no se puede prevenir y, por lo tanto, el aumento de casos es inevitable, esta es la única manera de mitigar la creciente ola de daños que resultará del cáncer de próstata en los próximos años.
   
• Acción 2: crear sistemas de registros médicos basados en la nube para mejorar el acceso a la información sanitaria y facilitar el uso de la inteligencia artificial para complementar o complementar los déficits en el número y las habilidades de las profesiones sanitarias. El acceso y el control de la información médica permiten agregar asesoramiento y asistencia personalizados con la navegación de los sistemas médicos.
   
• Acción 3: implementar recomendaciones de prácticas pragmáticas para obtener el máximo beneficio, adaptadas a los niveles de recursos nacionales y los patrones de enfermedad. Las directrices deben ser apropiadas para los recursos y debe estar vinculado a los sistemas de registros mantenidos por los pacientes para que la implementación pueda ser respaldada y auditada. En la actualidad, en los países de ingresos altos con atención sanitaria financiada, la evidencia muestra bajos niveles de cumplimiento de las directrices. Simplemente ofrecer consistentemente lo que se sabe que funciona (y que está financiado) es una manera rápida de mejorar los resultados.
   
• Acción 4: apoyar la investigación sobre modelos regulatorios estratificados por riesgo, incluidos métodos de diagnóstico rentables y reutilización o reducción de dosis de medicamentos, y sobre una mejor comprensión de los efectos de las diferencias étnicas en los resultados del cáncer de próstata.

 

Cáncer de vejiga: El cáncer olvidado

 Europa tiene algunas de las tasas de incidencia de cáncer de vejiga más altas del mundo, pero el conocimiento de la enfermedad sigue siendo alarmantemente bajo según una nueva encuesta de la Asociación Europea de Urología (EAU). La encuesta, que analizó el conocimiento sobre el cáncer de vejiga y sus síntomas clave entre los adultos europeos, mostró que casi el 60 % de los adultos europeos no están familiarizados con el cáncer de vejiga o no saben qué tan grave puede ser.

Los síntomas no son comúnmente reconocidos.

Un cambio en el color de la orina o sangre en la orina suele ser el primer signo de cáncer de vejiga y debe provocar una visita inmediata a un médico o profesional de la salud. Sin embargo, más de la mitad (55 %) de los encuestados no sabía que un cambio en el color de la orina podría ser una indicación temprana de cáncer de vejiga.

Un diagnóstico temprano de cáncer de vejiga puede mejorar significativamente los resultados del tratamiento.

Uno de los primeros indicios más comunes de cáncer de vejiga es la presencia de sangre en la orina. Según la encuesta, el 75 % de los adultos no siempre revisan su orina en busca de un cambio de color, y el 22 % rara vez o nunca revisan su orina.

Falta de voluntad para buscar consejo médico.

La nueva encuesta también ha demostrado que los adultos no están dispuestos a buscar consejo médico, incluso si notaron síntomas. El 20 % de los participantes dijeron que esperarían una semana o más antes de hablar con un médico o un profesional de la salud si notaran un cambio en el color de la orina de amarillo a naranja, rosa o rojo. La razón más común para no buscar consejo médico fue que las personas esperaban que mejorara por sí sola.

El profesor Arnulf Stenzl, secretario general electo de la EAU y jefe del departamento de urología del Hospital Universitario de Tübingen (DE), especializado en cáncer de vejiga: “Con el cáncer de vejiga, detectarlo a tiempo es crucial, ya que esto se traduce en mejores tasas de supervivencia . Los pacientes diagnosticados en el estadio 1 tienen una probabilidad del 80 % de supervivencia a cinco años, en comparación con el 40 % en el estadio 3.

Los resultados de nuestra encuesta nos transmiten un mensaje muy preocupante de que existe una necesidad urgente de aumentar la educación pública para hacerlos conocer los síntomas del cáncer de vejiga y hablar con un especialista como un urólogo. Esto ayudará a lograr un diagnóstico más temprano y reducir las tasas de mortalidad”.

Sobre el cáncer de vejiga y la Semana de la Urología 2022

El cáncer de vejiga es el quinto cáncer más común en Europa y afecta a más de 200.000 personas cada año. Es causado por cambios en las células de la vejiga y, a menudo, está relacionado con la exposición a ciertas sustancias químicas. Fumar, por ejemplo, ha sido identificado como el mayor factor de riesgo individual para el cáncer de vejiga. Los síntomas comunes generalmente están relacionados con la orina e incluyen sangre en la orina, cambios en el color de la orina, dolor al orinar, micción frecuente y más.

¿Qué es el cáncer de vejiga?

El cáncer de vejiga es el crecimiento de tejido anormal (tumor) en la vejiga. Hay varias etapas del cáncer de vejiga. Su tratamiento y experiencia dependerán de las características específicas del tumor (lo que se denomina "estadificación" del tumor) y la experiencia de su equipo médico.

Esta sección brinda información general sobre el cáncer de vejiga, el diagnóstico y varias opciones de tratamiento. Discuta con su médico qué es lo mejor en su situación individual.

La función de la vejiga

La vejiga urinaria (denominada "la vejiga") es el órgano que recoge y almacena la orina producida por los riñones. Es una bolsa elástica hueca hecha de tejido muscular que se asienta sobre los músculos del piso pélvico. La vejiga se expande a medida que se acumula la orina de los riñones antes de salir del cuerpo a través de la uretra.

Etapas de la enfermedad

Un tumor que crece hacia la cavidad central de la vejiga sin crecer hacia el tejido muscular de la vejiga se denomina múscular no invasivo. Estos tumores son superficiales y representan una etapa temprana. Este es el tipo más común de cáncer de vejiga. En la mayoría de los casos, estos tumores no son agresivos y rara vez se diseminan a otros órganos, por lo que no suelen ser letales, sin embargo, pueden reaparecer (= recurrencia) o desarrollar características agresivas (= progresión).

A medida que el cáncer crece hacia el músculo de la vejiga y se disemina a los músculos circundantes, se convierte en un cáncer de vejiga que invade los músculos. Este tipo de cáncer tiene una mayor probabilidad de propagarse a otras partes del cuerpo (enfermedad metastásica) y es más difícil de tratar. En algunos casos, puede ser fatal.

Si el cáncer de vejiga se propaga a otras partes del cuerpo, como los ganglios linfáticos u otros órganos, se denomina cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico. En esta etapa, la cura es poco probable y el tratamiento se limita a controlar la propagación de la enfermedad y reducir los síntomas.

Signos y síntomas del cáncer de vejiga

La sangre en la orina (hematuria) es el síntoma más común cuando hay un tumor de vejiga. Los tumores en el revestimiento de la vejiga (que no invaden los músculos) no causan dolor en la vejiga y, por lo general, no se presentan con síntomas del tracto urinario inferior (ganas de orinar, irritación).

Si tiene síntomas del tracto urinario, como dolor al orinar o necesidad de orinar con más frecuencia, se puede sospechar un tumor maligno, especialmente si se descarta o trata una infección y esto no reduce los síntomas. El cáncer de vejiga con invasión muscular puede causar síntomas a medida que crece en el músculo de la vejiga y se disemina a los músculos circundantes.

Síntomas como dolor pélvico, dolor en el costado, pérdida de peso o la sensación de una masa en la parte inferior del abdomen pueden estar presentes en algunos casos cuando los tumores están más avanzados.

Video animado: examen de una vejiga

Cuando se encuentra sangre en la orina, el siguiente paso podría ser realizar una cistoscopia para examinar la vejiga. Este es un procedimiento en el que el médico mira dentro de su cuerpo con un cistoscopio insertado a través de la uretra.

Un cistoscopio es un tubo delgado con una cámara y una luz en el extremo. Esta vista interior le permite a su médico buscar causas de sangrado o anomalías de la vejiga y su revestimiento. En el siguiente video se explica con más detalle el procedimiento.

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Durante la Urology Week 2022 (26-30 de septiembre), la EAU se centra en la importancia del diagnóstico precoz al tomar en serio la presencia de sangre en la orina, ya que suele ser el primer indicador de cáncer de vejiga. Para obtener más información sobre la Semana de la Urología, visite http://urologyweek.org. Para obtener más información sobre el cáncer de vejiga, consulte https://patients.uroweb.org/cancers/bladder-cancer.

Actualización en carcinoma renal

Autor/a: Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, et al. J Urology 2005; 173; 1853–1862/ Renal cell carcinoma 2005: New frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy

El carcinoma de células renales (CCR) representa el 3% de todos los tumores malignos y es el más letal de los cánceres de las vías urinarias. Durante las últimas 2 décadas se llevaron a cabo progresos significativos en el diagnóstico, la clasificación según el estadio y el tratamiento de los pacientes con CCR. Estos progresos produjeron una mejoría de la supervivencia de un grupo selecto de pacientes y un cambio global en la evolución natural de la enfermedad.

Controversias actuales sobre el estadio del CCR

Tamaño del tumor

El sistema de clasificación Tumor-Nódulo-Metástasis (TNM) ha sufrido varias modificaciones. La línea de corte para el estadio T1 que establecía un tumor no mayor de 2,5 cm, se ha extendido a 7 cm. Los estudios demostraron que la supervivencia a los 5 años varía con el tamaño del tumor con tasas del 84%, 50% y 0% en pacientes con tumores <5cm, de 5 a 10 cm y >10 cm, respectivamente.

Además, el trombo tumoral que se extendía por la vena renal o la vena cava superando el diafragma, pasó de estadio T4 a T3c, mientras que el trombo tumoral que no superaba el nivel del diafragma, pasó de T3c, a T3b. (Figuras 1 y 2).

Se ha producido un crecimiento de la cirugía cuya técnica se limita a la resección del tumor con conservación el riñón (CLRT; en inglés: nephron sparing surgery [NSS]). Esto determinó que el punto de corte de T1 sea un tumor de hasta 7 cm. En los últimos 10 años se comprobó la efectividad y seguridad de la CLRT para tumores que no superaban los 4 cm de diámetro. Sobre esta base se subdividió al estadio T1 en T1a (2 a 4 cm) y T1b (4 a 7 cm) (Figuras 1 y 2). Si bien lo ideal es realizar la CLRT en tumores que no superan los 4 cm, nuevos trabajos están demostrando que la CLRT se puede realizar en tumores de 4-7 cm, siempre y cuando la anatomía y los márgenes del tumor lo permitan.

Figura 1. Clasificación actualizada del CCR, con las modificaciones  en T1 y T3.

Invasión del sistema venoso

El CCR invade el sistema venoso en el 4% al 9% de los casos al momento del diagnóstico. La supervivencia es mayor cuando el CCR invade la vena renal que cuando invade la vena cava y en ambos casos, hay una mayor supervivencia cuando el trombo tumoral no superaba el nivel del diafragma, lo que estableció que el estadio T3 fuera dividido en T3b y T3c (Figuras 1 y 2).

Figura 2. Tomografía computada de tres imágenes de CCR en diferentes estadios de la clasificación TNM. Las flechas rojas indican la ubicación del tumor.

Invasión de la glándula suprarrenal

La invasión de la glándula suprarrenal es infrecuente en el CCR y cuando ocurre se la incluye en el estadio T3a que son los tumores renales que se extienden a la grasa perirrenal pero no atraviesan la fascia de Gerota. La supervivencia de los pacientes con este estadio es del 45% a los 5 años. Hasta la fecha no se han hecho estudios comparando el valor pronóstico del estadio T3 con invasión de la glándula suprarrenal versus la invasión de las grandes venas.

Compromiso linfático

El riesgo global de las metástasis en los ganglios linfáticos (GL) por parte de un CCR, es del 20% y la supervivencia a los 5 años oscila entre el 11% y el 35%. El riesgo de metástasis de GL depende del estadio y del tamaño del tumor y de la invasión de las grandes venas. En los pacientes con CCR localizado, el riesgo de metástasis en los GL es inferior al 10%.

Los pacientes con metástasis en GL tienen una mala respuesta a la inmunoterapia, pero cuando se efectúa una linfadenectomía adecuada la respuesta es sensiblemente mejor.
Tipo histológico como factor pronóstico.

Los tipos histológicos de CCR son: a) carcinoma de células claras que representa el 80% de los CCR y tiene menor supervivencia que los otros, b) carcinoma papilar cuya frecuencia es del 15% y del cual hay dos subtipos, el 1 y el 2, siendo este último más maligno que el primero, y c) carcinoma de células cromófobas que representa el 5% y es el menos maligno.

Independientemente del tipo histológico, la presencia de necrosis en el CCR triplica la mortalidad.

Valor de los marcadores moleculares

Un gran Interés ha suscitado la anhidrasa carbónica IX (CA-IX) que pertenece a la familia de las anhidrasas carbónicas encargadas de regular el pH intra y extracelular en las células tumorales durante períodos de hipoxia. El grado de tinción de muestras del tumor, mediante técnica de inmunoensayo empleando un anticuerpo de CA-IX, ha mostrado que una tinción pobre es un factor predictivo de escasa supervivencia. Se determinó que el 85% de tinción de CA-IX es el punto de corte por debajo del cual el pronóstico es peor y la respuesta al tratamiento es menor que por arriba de ese valor, especialmente en pacientes con CCR metastásico. También se observó que la respuesta completa a la inmunoterapia con IL-2 se lograba en paciente con un punto de corte > 85%.

Tratamientos basados sobre blancos moleculares

Se han desarrollado nuevos tratamientos para mejorar la eficacia terapéutica en pacientes que no toleran o son resistentes a la inmunoterapia. Actualmente hay estudios clínicos con vacunas basadas sobre células dendríticas que son las células más potentes para la presentación de antígenos y son esenciales para generar las respuestas de inmunidad mediadas por los linfocitos T. Las células dendríticas, que son células del sistema inmunitario, se pueden aislar de la sangre de los pacientes, se las carga con antígenos tumorales y se las emplea para producir una respuesta antitumoral específica.

Debido a su participación crítica en la biología del CCR, se está empleando a la CA-IX como blanco potencial para la inmunoterapia. Se han descripto epítopes (epítope o determinante antigénico, es la parte de un antígeno a la cual se une un anticuerpo) para CA-IX derivados de los linfocitos CD8+ y CD4+ que pueden inducir linfocitos T específicos para CA-IX. El objetivo es aumentar la inmunogenicidad de CA-IX.

Los mecanismos moleculares de las vías que inducen hipoxia, tienen una participación esencial en la angiogénesis, el transporte de glucosa, el control del pH, la glicólisis, la proliferación epitelial, la migración celular y la apoptosis de los tumores. Estos mecanismos son responsables de la habilidad que tienen las células cancerosas para adaptarse a un ambiente hipóxico y ser resistentes a la radiación y la quimioterapia. Las vías que inducen a la hipoxia tienen numerosos pasos que pueden ser excelentes blancos en el tratamiento del cáncer. La rapamicina es un agente que actúa a través de este mecanismo.

La mayoría de los CCR son del tipo de células claras que se caracterizan por una mutación del gen VHL. El gen VHL es un gen supresor de tumores y un estabilizador del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Dado que el CCR de células claras es un tumor altamente vascularizado, la administración de inhibidores de la angiogénesis como la thalidomida, se está empleando en estudios de fase III.

En conclusión, el terreno del CCR está creciendo rápidamente hacia una verdadera revolución de marcadores moleculares y tratamientos basados sobre blancos moleculares para el CCR que permitirán seleccionar al paciente según el tipo de tratamiento que más le convenga. En los próximos años es probable que mejore significativamente el pronóstico del CCR.

Aspectos destacados

٭ ¿Qué se conocía del tema?

- El CCR sigue siendo un tumor maligno de elevada mortalidad con muy baja supervivencia a los 5 años si al momento del diagnóstico existen metástasis ganglionares o distales.

٭¿Qué aporta el estudio?

- Se han efectuado modificaciones en los estadios del tamaño y grado de invasión del CCR para una mejor aplicación de la conducta terapéutica.

- Está en franco crecimiento la tendencia a efectuar la resección del tumor preservando el riñón. Esta técnica estaría particularmente indicada en el estadio T1a o sea tumor limitado al riñón que no supera los 4 cm de diámetro. Es en parte debido a esta técnica que el estadio T1 se dividió en los subgrupos a y b.

- Han surgido nuevos marcadores de pronóstico tumoral como el CA-IX.

- Están en pleno desarrollo estrategias enfocadas a los blancos moleculares, especialmente las que actúan sobre las vías que permiten la adaptación del CCR a la hipoxia. ٭

¿Cómo se vincula a la práctica?

- Los avances sobre marcadores tumorales y las moléculas blanco, así como las nuevas modificaciones en la clasificación del estadio del CCR conducen hacia un tratamiento individualizado y más efectivo de este tipo de cáncer. 

Cáncer de testículo

 Autor/a: Hanna NH, Einhorn LH Testicular Cancer — Discoveries

Resumen

En la actualidad el 95% de los pacientes con cáncer de testículo se curan. La mayor parte se diagnostican cuando la enfermedad está en etapa I y se curan con orquidectomía y vigilancia activa. Para algunos pacientes con seminoma de bajo volumen en fase II, 30 a 36 Gy of radiación a los ganglios linfáticos paraórticos y los ganglios ilíacos homolaterales sigue siendo el tratamiento estándar.

En otros, el tratamiento de elección es la quimioterapia con bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) durante tres ciclos o etopósido y cisplatino durante cuatro ciclos. Para el tumor de células germinales no seminomatoso en fase I las opciones terapéuticas tras la orquidectomía son la vigilancia activa, la extirpación de los ganglios retroperitoneales con conservación de los nervios y la quimioterapia complementaria con BEP durante uno o dos ciclos.

Los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase II de volumen pequeño tras la orquidectomía se tratan con extirpación de los ganglios retroperitoneales. Cuando el tumor es de volumen mayor o con valores crecientes de marcadores debe recibir quimioterapia. Para pacientes con enfermedad avanzada, el pilar del tratamiento es la quimioterapia.

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Introducción

Cincuenta años atrás el diagnóstico de cáncer testicular metastásico significaba un 90% de posibilidades de muerte dentro del año. Hoy cabe esperar la curación en el 95% de los pacientes con cáncer de testículo y en el 80% de los que tienen metástasis.

En los EEUU la incidencia del cáncer testicular aumentó durante los últimos 20 años. En algunas partes de Europa del norte se duplicó. Factores genéticos y ambientales parecen participar en este aumento de la incidencia. El riesgo de cáncer testicular es de 8 a 10 veces mayor en el hermano de una persona con cáncer testicular y de 4 a 6 veces mayor en el hijo de una persona con cáncer testicular que en el hermano o el hijo de un miembro de una familia no afectada. Trastornos genéticos, entre ellos el síndrome de Down y el síndrome de disgenesia testicular, también se asocian con mayor riesgo de cáncer testicular.

La criptorquidia, presente en el 2 - 5% de los varones de término, es el factor de riesgo más conocido de cáncer testicular. El momento de la orquidopexia influye sobre el riesgo de cáncer de testículo a futuro.

En un estudio con 16983 hombres con criptorquidia, el riesgo relativo de cáncer testicular fue de 2,2 entre los que habían sido sometidos a orquidopexia antes de los 13 años y de 5,4 entre los sometidos a esta operación después de esa edad, lo que sugiere que los cambios hormonales de la pubertad son un factor de riesgo de cáncer testicular. Sin embargo, el 90% de las personas con cáncer testicular no tienen antecedentes de criptorquidia.

Investigaciones recientes explican la transformación maligna de los gonocitos normales en tumores de células germinales. Éstos parecen ser producto de un episodio tumorigénico intraútero que conduce a una lesión precursora clasificada como neoplasia intratubular de células germinales. Aproximadamente el 90% de los tumores de células germinales se asocian con neoplasia intratubular de células germinales, que conlleva un 50% de riesgo de cáncer de testículo dentro de los 5 años.

Los seminomas consisten en células germinales transformadas que se parecen a los gonocitos pero su diferenciación está bloqueada. Las células del carcinoma embrionario se parecen a las células madre indiferenciadas; los coriocarcinomas y los tumores del saco vitelino tienen diferenciación extraembrionaria, los teratomas tienen diferenciación somática.

Se identificaron varios locus genéticos que confieren predisposición al cáncer testicular. La variante con el mayor tamaño de efecto se detectó en 12q21, ubicación de los genes que codifican las proteínas que participan en las señales KITLG–KIT. El desarrollo de neoplasia intratubular de células germinales puede tener que ver con KITLG–KIT activado de manera aberrante intraútero, que induce que las células germinales embrionarias se detengan en la etapa de gonocitos; ulteriormente, la sobrexpresión de ciertos factores de transcripción embrionarios conduce a la supresión de la apoptosis, el aumento de la proliferación y la acumulación de mutaciones en los gonocitos.

Distintas expresiones de los genes a través de la regulación epigenética, incluida la metilación del ADN, pueden producir la formación de los diferentes subtipos histológicos.

En la mayoría de los pacientes el cáncer de testículo se diagnostica cuando la enfermedad está en etapa I y consultan por una masa testicular.

La ecografía del escroto con una masa hipoecoica es diagnóstica de cáncer testicular. En estos pacientes nunca se debe efectuar biopsia testicular, ya que puede contaminar el escroto o alterar el drenaje linfático del tumor. La orquidectomía inguinal radical es diagnóstica y terapéutica.

La determinación exacta de la fase es esencial; para ello se emplean la tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis y la medición de los valores de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (β-hCG) y de la alfafetoproteína (AFP), como también del lactato deshidrogenasa.

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Seminoma en fase I

El seminoma en fase I se limita al testículo sin evidencia de diseminación y con valores plasmáticos normales de AFP y β-hCG tras la orquidectomía. La mayoría de los pacientes con seminoma en fase I se curan con la orquidectomía y la vigilancia activa, aunque algunos reciben radioterapia, que consiste en 20 Gy a los nódulos linfáticos retroperitoneales homolaterales o tratamiento complementario con carboplatino.

Se producen más recidivas con la vigilancia que con la radioterapia o la quimioterapia (20% vs. 4%), pero la supervivencia a largo plazo es de casi el 100%, cualquiera sea la opción terapéutica inicial. Un estudio reciente señaló la afectación de la rete testis o un tumor primario mayor de 4 cm de diámetro como factor de riesgo de recidiva.

En un estudio con 1822 pacientes con seminoma en fase I que recibieron seguimiento activo durante una mediana de 15,4 años, la incidencia de recidiva fue del 19,5% a una mediana de 13,7 meses. La tasa de supervivencia a 10 años específica para el cáncer fue del 99,6%.

Según las recomendaciones de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la vigilancia activa consiste en el examen físico, la medición de los marcadores tumorales (AFP y β-hCG), y la TC abdominal y pélvica cada3 - 4 meses durante los primeros 2 años, cada 6 - 12 meses en el tercer y cuarto año y después anualmente.

Seminoma en fase II

Para algunos pacientes con seminoma de volumen pequeño en fase II (enfermedad limitada a los ganglios retroperitoneales, siendo éstos ≤ 3 cm de diámetro), 30 a 36 Gy of radiación a los ganglios linfáticos paraórticos y los ilíacos homolaterales sigue siendo el tratamiento estándar.

En otros pacientes, el tratamiento que se prefiere es la quimioterapia con bleomicina, etopósido y cisplatino (también llamada BEP) durante tres ciclos o etopósido y cisplatino durante cuatro ciclos. La quimioterapia es preferible para pacientes con tumor más grande, ya que la tasa de recidivas es mayor con radioterapia sola. Se logra la cura en el 98% de los pacientes.

Las masas residuales detectadas en la evaluación radiográfica, que habitualmente indican desmoplasia, se suelen ver tras la quimioterapia. La extirpación quirúrgica puede ser difícil y la incidencia de seminoma residual es baja; por lo tanto, las masas residuales con diámetro < 3 cm habitualmente no se extirpan y se las controla con observación. Las masas > 3 cm tienen mayor riesgo de contener un seminoma y a veces se efectúa una TC con emisión de positrones a las 6 semanas de finalizar el tratamiento para ayudar a decidir si se extirpa o se observa.

Tumor de células germinales no seminomatosas en fase I

La mayoría de los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso (todo tipo histológico de células germinales excepto un seminoma) llegan a la consulta con enfermedad en fase I. (enfermedad limitada al testículo sin evidencia de diseminación y valores plasmáticos normales de AFP y β-hCG tras la orquidectomía).

Las opciones terapéuticas tras la orquidectomía son la vigilancia activa, la extirpación de los ganglios retroperitoneales con conservación de los nervios y la quimioterapia complementaria con BEP durante uno o dos ciclos; cada una de estas opciones se asocia con tasas de curación a largo plazo del 99%.

Los pacientes se clasifican como de alto riesgo (recidiva en el 50% con vigilancia) o de bajo riesgo (recidiva en el 15% con vigilancia) según que haya o no invasión linfovascular. Kollmannsberger et al. informaron recientemente tasas de cura a largo plazo del 99%, independientemente de la clasificación inicial de riesgo, entre 1034 pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase I que fueron controlados con vigilancia activa.

Las recomendaciones de la NCCN aconsejan visitas cada 1 - 2 meses en el primer año, cada 2 meses en el segundo año, cada 3 meses en el tercer año, cada 4 meses en el cuarto año, cada 6 meses en el quinto año y de allí en más anualmente. En cada visita se recomienda efectuar examen físico, radiografía de tórax y medición de los niveles de marcadores tumorales. Se recomienda TC abdominal cada 3 - 4 meses en el año 1, cada 4 - 6 meses en el año 2, cada 6 - 12 meses en los años 3 y 4, una vez en el año 5 y cada 1 - 2 años ulteriormente.

En un estudio con 745 pacientes se recomendó tratamiento complementario con BEP si había invasión linfovascular y tratamiento complementario con BEP o vigilancia activa, si no había invasión linfovascular.

Los autores del presente trabajo piensan que administrar BEP durante un ciclo en pacientes con invasión linfovascular puede disminuir las posibilidades de que estos pacientes necesiten BEP durante tres ciclos. Otra opción es la extirpación de los ganglios retroperitoneales, que reduce la probabilidad de que se necesite quimioterapia y elimina la necesidad de TC abdominal tras la extirpación ganglionar si no se detecta enfermedad.

Tumor de células germinales no seminomatosas en fase II

Los pacientes con tumor de células germinales no seminomatoso en fase II de tamaño pequeño (enfermedad limitada a los ganglios retroperitoneales, con ganglios < 3 de diámetro) y valores normales de β-hCG y AFP tras la orquidectomía se tratan generalmente con extirpación de los ganglios retroperitoneales. Los pacientes con enfermedad en fase II de tamaño mayor o con valores crecientes de marcadores deben recibir quimioterapia (tres ciclos de BEP o cuatro ciclos de etopósido y cisplatino). La curación se logra en el 95 - 99% de los pacientes.

La extirpación de los ganglios retroperitoneales es el tratamiento estándar tras la quimioterapia en pacientes con enfermedad en fase II o III con respuesta serológica completa, pero que tienen adenomegalia retroperitoneal persistente. Los autores no recomiendan la extirpación de los ganglios retroperitoneales si éstos se normalizaron en la TC. Se informó una tasa de supervivencia específica para el cáncer a 15 años del 97% con este enfoque. La extirpación de los ganglios retroperitoneales tras la quimioterapia se puede evitar en aproximadamente el 95% de los casos si se controla con vigilancia activa a los pacientes con respuesta completa en las pruebas serológicas y radiográficas

Cáncer testicular en fase III

Para pacientes con enfermedad metastásica de bajo riesgo, el tratamiento habitual es tres ciclos de BEP o cuatro de etopósido y cisplatino. La comparación directa de la eficacia de estos dos tratamientos en pacientes con enfermedad de bajo riesgo favoreció al BEP durante tres ciclos, aunque la diferencia no fue significativa. El tratamiento de las anomalías radiográficas residuales tras la quimioterapia exige cirujanos especializados y se debe derivar a los pacientes a centros de excelencia en el tratamiento del cáncer testicular.

El sistema de estratificación del riesgo introducido por el Germ Cell Cancer Collaborative Group en 1997 tiene en cuenta el lugar del tumor primario (testículo o mediastino), los sitios con metástasis y los valores de los marcadores tumorales para estimar los niveles de riesgo. Se definieron así tres grupos: bajo riesgo (tasa de curación > 90%), riesgo intermedio (curación del 75%) y alto riesgo (curación del 50%). Los pacientes con enfermedad de bajo riesgo reciben tres ciclos de BEP o cuatro de etopósido y cisplatino.

Los pacientes de riesgo intermedio o alto reciben tratamiento con tres fármacos (BEP o etopósido más ifosfamida más cisplatino [VIP]) durante cuatro ciclos. Recientemente se estudió el tratamiento con paclitaxel más ifosfamida más cisplatino (TIP) en pacientes de alto riesgo, que produjo respuesta completa en el 74% y una tasa de supervivencia a 3 años del 97%.

Recidiva

El tratamiento más eficaz para pacientes con tumores de células germinativas recidivantes sigue siendo muy discutido. Los pacientes que sufren recidiva tras la quimioterapia inicial se pueden curar con tratamientos de segunda y hasta de tercera línea y es preferible derivarlos a centros de excelencia en cáncer de testículo. Los tratamientos más frecuentes son VIP, vinblastina más ifosfamida más cisplatino, y TIP.

En 1996, investigadores de la Universidad de Indiana, EEUU, reemplazaron el trasplante de médula ósea por el trasplante de células madre de sangre periférica para tratar los tumores de células germinales recidivantes. Entre los primeros 184 pacientes tratados con quimioterapia en altas dosis y trasplante de células madre para tumores de células germinales que habían recidivado tras la quimioterapia de primera línea con cisplatino, se logró la curación en el 70% de los pacientes que recibieron tratamiento de segunda línea y en el 45% de los que recibieron tratamiento de tercera línea.

En casi todos estos pacientes se observó disminución en los valores de los marcadores tumorales tras su segundo ciclo de quimioterapia en dosis altas y el 28% de este subgrupo siguió sano. Las dosis acumuladas de etopósido se asociaron con mayor riesgo de leucemia y en esta serie de la Universidad de Indiana tres de los 184 pacientes sufrieron leucemia.

El desafío actual es determinar qué pacientes deben recibir quimioterapia de rescate estándar y qué pacientes deben recibir quimioterapia en dosis altas y trasplante de células madre de sangre periférica. Los pacientes con enfermedad recidivante se clasificaron en categorías de riesgo.

En un estudio con 1500 pacientes, la quimioterapia en altas dosis pareció ser más eficaz en la mayoría de los grupos de riesgo, incluido el grupo con el peor pronóstico, en el que se curaron el 27% de los pacientes que recibieron quimioterapia en altas dosis y sólo el 3% de los que recibieron tratamiento de rescate con dosis estándar. Otros estudios mostraron que los pacientes de alto riesgo, incluso los que padecen tumores mediastinales primarios no seminomatosos de células germinales, se pueden curar con quimioterapia en altas dosis. Este resultado raras veces se ve con el tratamiento con dosis estándar.

Supervivencia

Puesto que la mayoría de los pacientes sobrevivirá tras el diagnóstico de cáncer testicular, los médicos deben tratar de reducir los riesgos a largo plazo del tratamiento y limitar la morbilidad innecesaria y la mortalidad temprana. van Walraven et al. exploraro las cuestión de tumores secundarios relacionados con los estudios por imágenes en más de 2500 supervivientes de cáncer testicular e informaron que no existe aumento del riesgo de tumores malignos secundarios. El seguimiento fue sólo de una mediana de 11 años y quizás no haya sido suficiente.

La radiación terapéutica es un factor de riesgo reconocido para tumores malignos secundarios. Estudios involucran también a la quimioterapia en el riesgo de tumores malignos de riñón, tiroides, tejidos blandos, vejiga, estómago y páncreas, así como en el riesgo de linfoma y leucemia.

Los pacientes que sobreviven al cáncer testicular tienen también riesgo de recidiva tardía de la enfermedad (> 2 años después de la remisión), así como de síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, esterilidad; efectos tóxicos neurológicos, renales y pulmonares, fenómeno de Raynaud, trastornos psicosociales e hipogonadismo, que puede predisponer a disfunción sexual, cansancio, depresión y osteoporosis. La eyaculación retrógrada puede aparecer después de la operación en pacientes sometidos a la extirpación de los ganglios retroperitoneales.

Conclusiones

Aunque la mayoría de los pacientes con cáncer de testículo se curan, miles de hombres en todo el mundo aún mueren cada año por esta causa. La quimioterapia citotóxica sigue siendo el pilar terapéutico para la enfermedad avanzada.

Investigadores de todo el mundo continúan cooperando en estudios clínicos, comparten descubrimientos y debaten interrogantes no resueltos. Es debido a este espíritu de cooperación que se han hecho notables progresos en este tema.