Autor/a: Dres. Balch CM, Soong SJ, Atkins MB, Buzaid AC, Cascinelli N y Col. CA Cancer J Clin. 2004 May-Jun;54(3):131-49; quiz 182-4
En 2003 se implementó un sistema de estadificación del melanoma cutáneo que fue revisado por completo Los cambios fueron validados con un análisis de los factores pronósticos correspondientes de 17.600 pacientes con melanoma incorporados a bases de datos prospectivas. Este estudio en colaboración tan importante sobre la predicción de la evolución del melanoma fue realizado específicamente para este proyecto y los resultados fueron utilizados para finalizar con los criterios para este sistema de estadificación basado en la evidencia.
La estadificación del melanoma, al igual que otros cánceres, es importante para los clínicos e investigadores debido a que brinda: 1) una nomenclatura de términos y definiciones establecidos basada en el pronóstico, 2) separación de los pacientes en grupos de riesgo definidos de acuerdo con el riesgo metastásico y tasas de supervivencia; 3) criterios para la estratificación y el informe de los resultados de los trabajos clínicos sobre melanoma; 4) un componente importante para las comparaciones de los resultados terapéuticos de centros diferentes y, 5) una herramienta valuable para la toma de decisiones clínicas. El objetivo final es crear, validar, o ambos, un criterio de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC).basado en la evidencia.
Los cambios más importantes en la estadificación incluyen: 1) el grosor y la ulceración del melanoma son los predictores más importantes de la supervivencia en los pacientes con melanoma localizado (estadios I y II); el nivel de invasión más profundo (IV y V) se asoció en forma independiente con la disminución de la supervivencia solo en los pacientes con melanomas delgados o T1. 2) El número de ganglios linfáticos metastásicos y la carga tumoral fueron los predictores principales de la supervivencia en los pacientes con melanomas en estadio III; los pacientes con ganglios metastásicos detectados mediante la palpación tuvieron una supervivencia más corta comparada con los pacientes cuyos ganglios metastásicos fueron detectados después de la extirpación del ganglio, el cual era clínicamente oculto pero con metástasis microscópicas. 3) El
Sitio de las metástasis a distancia (no visceral vs. pulmón vs, todos los sitios de metástasis viscerales) y la presencia de LDH sérica elevada fueron predictores importantes de la evolución de los pacientes con estadio IV o metástasis a distancia. 4) Se agregó otro estadio para todos los pacientes en estadios I, II y III cuyo melanoma primario está ulcerado, de acuerdo con criterios histopatológicos. 6) Una nueva convención fue implementada para definir la estadificación clínica y anatomopatológica, de manera de tener en cuenta la nueva información recibida del mapeo linfático y la biopsia del ganglio centinela
Este artículo describe muy bien las publicaciones científicas originales sobre la estadificación del melanoma y el análisis de los factores pronósticos como así el capítulo de estadificación del melanoma de la sexta edición del AJCC Cancer Staging Manual.
A continuación figuran los cinco principios en los que se basó la nueva estadificación:
1. El sistema de estadificación debe ser reproducible y aplicable a las necesidades prácticas de las diferentes especialidades médicas.
2. El criterio debe reflejar la biología del melanoma basado en los resultados constantes de los pacientes tratados en muchas instituciones de diferentes países.
3. El criterio usado debe estar basado en la evidencia y reflejar los factores pronósticos principales avalados estadísticamente.
4. El criterio debe ser importante para la práctica clínica actual y regularmente incorporado en los estudios clínicos.
5. Los datos requeridos en las historias clínicas deben ser fácilmente identificables por personas encargadas de registrar los tumores de acuerdo con el código de estadificación.
La diferencia más importante en las definiciones para la agrupación según el estadio clínico o el estadio anatomopatológico es si los ganglios linfáticos regionales se estadifican sobre una base clínica y/o radiológica o por el examen anatomopatológico (luego de la linfadenectomía parcial o completa).
Estadificación clínica
Los estadios clínicos I y II corresponden a aquellos pacientes sin evidencia de metástasis, ya sea regionales o a distancia, sobre la base de las evaluaciones clínica, radiológica y/o bioquímica. Los pacientes con melanoma en estadio III son los que tienen evidencia clínica o radiológica de metástasis regionales, ya sea en los ganglios linfáticos regionales o metástasis intralinfáticas como manifestación de metástasis satélite o en tránsito. Los grupos en estadio clínico III se clasifican por los hallazgos clínico y/o radiológico de los ganglios linfáticos regionales, lo cual es de por sí difícil, especialmente con respecto a la evaluación de la presencia y el número de ganglios linfáticos metastásicos. No se hacen por lo tanto diferencias y todos están incluidos en el estadio III. Los pacientes con melanomas en estadio IV tienen metástasis a cierta distancia y no se subestadifican.
Estadificación anatomopatológica
En contraste con la estadificación clínica, ésta tienen gran precisión, tanto cualitativa como cuantitativa) para definir los subgrupos pronósticos, al combinar el informe anatomopatológico del melanoma primario con el de los ganglios linfáticos regionales luego de la linfadenectomía centinela o completa.
Los estadios anatomopatológicos I y II corresponden a los pacientes sin evidencia de metástasis regionales o a distancia, basado en la ausencia de metástasis ganglionares luego de un examen anatomopatológico cuidadoso de los ganglios linfáticos regionales y la ausencia de metástasis a distancia en el examen clínica y radiológico de rutina. Los pacientes con melanoma en estadio anatomopatológico III tienen evidencia anatomopatológica de metástasis regionales, ya sea en los ganglios linfáticos regionales o en sitios intralinfáticos. La clasificación cuantitativa del estado anatomopatológico del ganglio requiere que el anatomopatólogo realice un examen cuidadoso del ganglio resecado quirúrgicamente e informe el número de ganglios linfáticos examinados como así el número de metástasis ganglionares identificadas. Los pacientes con estadio IV tienen metástasis confirmadas por el examen histológico en uno o más sitios distantes.+
La capacidad para estadificar el melanoma con más precisión usando la tecnología del ganglio centinela ha cambiado mucho nuestro conocimiento sobre la historia natural del melanoma, dicen los autores. Esta poderosa tecnología de estadificación nueva ha cambiado los estadios sustancialmente. Habiéndose difundido la linfadenectomía del ganglio centinela, es evidente que existen muchos cambios de estadios de los pacientes estadificados antes como "ganglio negativo", pero quienes, de hecho, tenían metástasis ganglionares no detectadas. Estos pacientes antes incluidos en estadios inferiores al III han mostrado una gran heterogeneidad del riesgo de metástasis del melanoma en estadio III. Por lo tanto, los límites de las tasas de supervivencia entre los diversos subgrupos de pacientes en estadio anatomopatológico III es bastante grande, de 9% a 63% a los 10 años.
Estadificación clínica versus anatomopatológica
El AJCC Melanoma Staging Committee definió la estadificación clínica y anatomopatológica. Por convención, la estadificación clínica debe hacerse después de la extirpación total del melanoma primario (incluyendo la microestadificación) con la evaluación clínica de los ganglios linfáticos regionales. La estadificación anatomopatológica usará la información proveniente de la microestadificación del melanoma primario y de la evaluación anatomopatológica del estado ganglionar luego de la linfadenectomía parcial (centinela) o total (luego de la disección electiva o terapéutica de los ganglios linfáticos). Las tasas de supervivencia de los pacientes con un melanoma estadificado clínicamente tuvieron diferencias significativas con las de los pacientes cuyos ganglios linfáticos fueron estadificados por los hallazgos anatomopatológicos. Estas diferencias en la supervivencia entre los pacientes estadificados por la clínica y la anatomía patológica fueron estadísticamente significativas entre todos los subestadios T excepto para el T4b. Las diferencias fueron más importantes en los pacientes con la enfermedad en estadios clínicos T2bN0M0, T3aN0M0, T3bN0M0 y T4aN0M0; en esos pacientes, las tasas de supervivencia a los 10 años para la misma categoría de pacientes estadificados clínicamente versus anatomopatológicamente variaron en forma significativa: la tasa de supervivencia absoluta de los pacientes con estadificación clínica fue 20 a 29% inferior, comparada con los pacientes de las categorías T equivalentes, estadificados por la anatomía patológica. Estos resultados destacan la importancia del valor pronóstico del conocimiento del estado ganglionar, a través del mapeo linfático y la linfadenectomía centinela, en aquellas situaciones en las que precisar la estadificación es importante.
TUMOR PRIMARIO (T)
Los tumores primarios se clasifican de acuerdo con las siguientes categorías:
- Tx: el tumor primario no puede ser evaluado (biopsia incompleta por corte o melanoma en regresión)
- T0: sin evidencia de tumor primario
- Tis: melanoma in situ
- T1: melanoma £ 1,0 mm de grosor
- T2: melanomas 1,01 a 2,0 mm
- T3: melanomas 2,01 a 4,0 mm
- T4: melanomas > 4,0 mm
· Grosor del melanoma
La categoría T del melanoma se establece por el grosor del melanoma.
· Ulceración del melanoma
El criterio secundario para la estadificación T es la presencia o ausencia de ulceración por encima del melanoma primario basada en el examen histopatológico. Se diagnostica ulceración cuando la epidermis no está intacta en gran parte de la lesión primaria. Las tasas de supervivencia para los melanomas ulcerados es inferior a la de los pacientes con un melanoma de categoría T equivalente pero sin ulceración pero es muy similar a la de los pacientes con un melanoma no ulcerado de la categoría T inmediatamente superior.
· Nivel de invasión del melanoma
Este tercer criterio se usa para definir las subcategorías de los melanomas T1 pero no para los melanomas de mayor grosor (T2, T3, o T4). No tiene valor pronóstico. Sin embargo, permite hacer una discriminación pronóstica adiciona en el subgrupo específicos de melanomas de escaso grosor (T1; £ 1 mm).
DEFINICIÓN DE MELANOMAS T1
1. Grosor £ 1 mm
2. Ausencia de ulceración
3. Profundidad de la invasión limitada a los niveles II o III.
Los melanomas T1b tienen un grosor £ 1 mm y son más invasivos, IV o V, o aquellos con ulceración (no importa el nivel). En ambas condiciones las tasas de supervivencia tienen una reducción importante.
· Melanoma in situ, melanomas indeterminados, melanomas primarios múltiples
Los pacientes con melanoma indeterminado y los que no tienen microestadificación deben incluirse en la categoría Tx. Para los pacientes con melanomas primarios múltiples, la categoría T se establece de acuerdo con la lesión que presenta el cuadro con peor pronóstico.
· Patrones de crecimiento del melanoma
La mayoría de los datos usados para establecer las categorías TNM proviene de casos de melanoma con diseminación superficial y patrones de crecimiento ganglionar. Existe cierta evidencia de que el lentigo maligno melanomatoso, el melanoma acral lentiginoso y el melanoma desmoplástico pueden tener una etiología y una historia natural diferentes siendo el primero de mejor pronóstico que los dos últimos. Pero, aunque el pronóstico sea algo diferencia, los criterios de estadificación son los mismos para cualquier patrón de crecimiento.
Ganglios linfáticos (N)
Los ganglios linfáticos regionales se clasifican en las siguientes categorías:
· N0: sin metástasis regionales detectadas
· Nx: pacientes en los que nos se evaluaron los ganglios linfáticos regionales (extirpación previa)
· N1 aN3: metástasis regionales basadas en el número de ganglios metastásicos y la presencia o ausencia de metástasis intralinfáticas (en tránsito o metástasis satélites)
· Número de ganglios metastásicos
Este factor es el criterio principal para definir la categoría N, porque el número de ganglios metastásicos se asocia estrechamente con la supervivencia a los 10 años, comparado con otros factores pronósticos. Por lo tanto, los pacientes con un ganglio metastásico pertenecen a la categoría N1, con 2 a 3 ganglios a la categoría N2 y con 4 o más ganglios, a la categoría N2
· Micrometástasis versus macrometástasis
El segundo factor pronóstico en importancia es la carga tumoral de las metástasis ganglionares. Los pacientes con evidencia clínica o radiológica de metástasis en los ganglios linfáticos pero con signos anatomopatológicos de metástasis en ellos son definidos, por convención, como metástasis ganglionares "microscópicas" o "clínicamente ocultas." Aunque las metástasis ganglionares pueden variar de tamaño, pueden definirse por la historia clínica de acuerdo con el examen clínico preoperatorio y la notación quirúrgica sobre la linfadenectomía realizada (electiva, centinela o terapéutica). Por el contrario, los pacientes que tienen evidencia clínica y de metástasis ganglionares y el examen anatomopatológico documenta el número de ganglios linfáticos que contienen metástasis (después de la linfadenectomía terapéutica) son definidos como portadores de metástasis ganglionares "macroscópicas" o "clínicamente aparentes." Las tasas de supervivencia de estos dos grupos difieren significativamente.
· Metástasis intralinfáticas
El tercer criterio es la presencia o ausencia de metástasis satélites o en tránsito, independientemente del número de lesiones. Las lesiones satélites clínicas o microscópicas alrededor del melanoma primario y en tránsito entre el melanoma primario y los ganglios linfáticos regionales representan metástasis intralinfáticas. Los datos disponibles demuestran que esas dos entidades anatómicamente definidas se asocian con escasa supervivencia, más aún si se presentan combinadas.
· Grupos ganglionares contiguos o múltiples y estadificación
Por convención, las metástasis en los ganglios regionales se refieren a la enfermedad confinada a uno o dos grupos ganglionares contiguos. Por ejemplo, metástasis ganglionares femorales e ilíacas, axilar y supraclavicular, cervical y supraclavicular, axilar y femoral, axilar bilateral o ganglios linfáticos femorales bilaterales. En estos casos, el paciente tiene un estadio III.
Se clasifica de acuerdo a las siguientes categorías:
· M0: sin evidencia detectable de metástasis a distancia
· Mx. no se puede evaluar la presencia o ausencia de metástasis
· M1: metástasis en la piel, tejido celular subcutáneo o ganglios linfáticos distantes
· M2: metástasis pulmonares
· M3: metástasis en otras vísceras
Además de las metástasis a distancia, se tienen en cuenta la elevación de la LDH para establecer la categoría M en 3 grupos: M1a, M1b y M1c, con tasas de supervivencia al año de 40 a 605.
· Localización de las metástasis a distancia
Los pacientes con metástasis cutáneas, subcutáneas o en ganglios linfáticos distantes pertenecen a la categoría M1a; tienen mejor pronóstico que los pacientes con metástasis en otros sitios anatómicos. Los pacientes con metástasis pulmonares son M1b y el pronóstico es intermedio. M1c: metástasis en otros sitios anatómicos; mal pronóstico.
· LDH elevada
Su elevación (repetida en dos o más determinaciones con intervalos de 24 horas) coloca a los pacientes con metástasis a distancia en la categoría M1c, sin tener en cuenta el sitio de la metástasis a distancia.
· Número de metástasis
Es un factor pronóstico importante. Sin embargo, esta característica no fue incorporada a esta versión del sistema de estadificación debido a la gran variación que existe en el tipo de imágenes utilizado (desde una radiografía de tórax simple hasta una tomografía por emisión de positrones) para certificar la búsqueda de metástasis a distancia.
Estadios
Melanoma localizado (estadios I y II)
No hay evidencia de metástasis regionales o a distancia, clínica ni anatomopatológica.
Estadio I: bajo riesgo de metástasis y mortalidad específica por melanoma.
Estadio II: riesgo intermedio de metástasis y mortalidad específica por melanoma.
La presencia de ulceración del melanoma tiene mayor riesgo de metástasis y aumenta el estadio para el pronóstico de los pacientes. Por esta razón, se crearon dos subgrupos:
Estadio IA para los melanomas T1 sin ulceración o nivel IV o V de profundidad invasiva (T1N0M0);
Estadio IB para los melanomas T1 con evidencia histológica de IV o V de profundidad invasiva o ulceración de la superficie (T1bN0M0) o melanomas T2 sin ulceración (T2aN0M0).
Hay tres subgrupos de pacientes estadio II:
a) IIA, para melanomas T2 con ulceración (T2bN0M0) o T3 sin ulceración (T3aN0M0)
b) IIB, para melanomas T3 sin ulceración (T3abN0M0) o T4 sin ulceración (T4aN0M0)
c) IIC, para melanomas T4 con ulceración (T4bN0M0). Estos pacientes tienen un riesgo elevado de metástasis regionales y a distancia. Para permanecer dentro de las definiciones anatómicas convencionales el sistema de 2003 asigna los melanomas T4 al estadio II. Esto incluye los melanomas que podrían ser agrupados con otros melanomas localizados pero son colocados en el estadio IIC debido a su riesgo elevado de metástasis ganglionar y sistémicas sin expresión clínica.
La tasa de supervivencia a los 10 años para los pacientes con melanoma IIC es 32%.
Metástasis regionales (estadio III)
No hay subestadios en este grupo. Hay cuatro determinantes de evolución:
1) número de ganglios linfáticos metastásicos;
2) invasión tumoral microscópica (sin manifestación clínica y detectado por anatomía patológica en la linfadenectomía centinela o electiva) o macroscópica (clínica o radiologicamente aparente con confirmación anatomopatológica)
3) presencia o ausencia de ulceración en el melanoma primario y,
4) presencia o ausencia de metástasis satélites o en tránsito.
De este modo aparecen los estadios IIIA (1-3 ganglios linfáticos con metástasis microscópicas y aquellos con melanoma primario no ulcerado; tasa de supervivencia a los 10 años: 67 y 60%, respectivamente), IIIB (1-3 ganglios linfáticos con metástasis macroscópicas y melanoma primario no ulcerado o, aquellos con metástasis en tránsito o satélites sin metástasis ganglionares, independientemente de la presencia de ulceración o categoría T; tasa de supervivencia a los 5 años: 53%) y, IIIC. Este estadio comprende pacientes con 1-3 metástasis macroscópicas en ganglios linfáticos y melanoma primario ulcerado, o cualquier paciente con enfermedad N3 independientemente del estadio T, incluyendo los pacientes con metástasis de 4 o más ganglios linfáticos o ganglios linfáticos adheridos o metástasis satélites o en tránsito junto con las metástasis ganglionares. La tasa de supervivencia a los 5 años es 26%.
Metástasis a distancia (estadio IV)
Debido a que las diferencias en la supervivencia entre las categorías M son pequeñas, no existen subgrupos parra el melanoma en estadio IV.
Análisis de los factores pronósticos
Un análisis multivariado de 13.581 pacientes con melanoma localizado, los dos factores independientes más importantes son el grosor y la ulceración del tumor primario. Otros factores pronósticos estadísticamente significativos son la edad, el sitio del melanoma primario, el nivel de invasión y el sexo. características del mismo valor predictivo.
Un análisis estadístico demostró que el valor predictivo del nivel de invasión y ulceración era diferente para el subgrupo de tumores de tamaño £ 1 mm. Para este subgrupo, el nivel de invasión fue más predictivo de la supervivencia que la ulceración del tumor. Lo contrario fue para todos los melanomas mayores de 1 mm, donde la ulceración fue la más predictiva y el nivel de invasión se colocó debajo de la edad del paciente y el sitio anatómico de localización del tumor primario. .
Un análisis multivariado Cox demostró cuáles eran los 3 factores más importantes:
1) el número de ganglios linfáticos metastásicos;
2) la carga tumoral en el momento de la estadificación y,
3) la presencia ausencia de ulceración en el melanoma primario
La supervivencia específica relacionada con el melanoma (calculada desde el diagnóstico del melanoma primario) disminuyó significativamente con el aumento del compromiso ganglionar. La mejor agrupación del número de ganglios linfáticos metastásicos que se correlacionó con la supervivencia a los 5 años fue versus dos a tres versus cuatro o más ganglios metastásicos.
Hubo una supervivencia significativamente inferior para los pacientes con metástasis ganglionares macroscópica comparados con las microscópicas. En todos los subgrupos se observó la disminución de la supervivencia a los 5 años con el aumento de la carga tumoral basada en el mayor número de ganglios metastásicos.
La ulceración del melanoma primario fue la única característica que siguió siendo predictora de una evolución adversa en la enfermedad en estadio III y sus subgrupos.
Se analizó la influencia pronóstica de los diferentes sitios de metástasis a distancia en pacientes en estadio IV y se comprobó que las diferencias más significativas fueron entre los sitios viscerales y no viscerales. Aunque se hallaron diferencias en la supervivencia a 1 año entre pacientes con metástasis pulmonares comparados con pacientes con metástasis en otras vísceras, las diferencias no aparecieron cuando se compararon los datos de supervivencia a los 2 años.
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